海洋生物を起源とする機能探索分子の探索および創製

搜索和创建源自海洋生物的功能探索分子

• 批准号: 10169241
• 负责人: 小林 資正
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10169241/
• 关键词: 海洋生物; 海綿; 細胞毒性; がん多剤耐性; ポリケタイド; callystatin A; leptomycin B; agosterol A

海洋生物由来の生物活性物質探索研究の過程で、海綿Cllyspongia truncataから培養腫瘍細胞に対して著しく強い細胞毒性(KB cellに対するIC_<50>=10pg/ml)を示す新規ポリケタイドca11ystatinA(1)を単離し、機器分析および合成化学的手法によりその全化学構造を決定している。しかしながら、1は微量成分であることより、in vivoでの作用および作用機序の解明を目的として全合成研究に着手し、1の始めての全合成に成功するとともに、我々の提出した絶対立体構造が正しいことを確認した。さらに、1の数種のアナログの合成を行い、これまでのところ活性発現に直接関与するのは1位から9位までの不飽和ラクトンと共役ジエンまでの構造単位であり、16位以降のβ-ヒドロキシケトン部分が活性増強に関与していることを見出した。また、ca11ystatinA(1)と非常に類似した化学構造を有する leptomycinB(2)は、最近、核内蛋白の核外移行を阻害することで注目されているが、その平面構造しか明らかにされていなかった。そこで、今回、1eptomycinB(2)の全合成研究を展開し、その最初の全合成に成功し、絶対立体構造を明らかにすることができた。一方、我々は抗癌剤排出膜蛋白の機能阻害に基づく癌多剤耐性克服物質の探索も進めており、海綿Spongia sp.から活性成分としてagosterolA(3)を見出した。3はP-糖蛋白質のみならずMRPを過剰発現する耐性株の多剤耐性も克服するとともに、MRPによる多剤耐性を克服する既知の耐性克服物質と比較して、より強い作用を示した。さらに、同海綿から得られた類縁体や3から化学変換した誘導体の活性を比較検討し、活性発現の必須構造を解析している。

Exploration and research on bioactive substances in Marine organisms <s:1> process で sponge Cllyspongia truncata ら culture of abscess cells に against <s:1> て and く with strong <s:1> cytotoxicity (KB) Cell に す seaborne る IC_ < > 50 = 10 pg/ml) を す in new rules ポ リ ケ タ イ ド ca11ystatinA (1) を 単 from し, machine analysis お よ び synthetic chemistry methods に よ り そ の all chemical structure を decided し て い る. し か し な が ら, 1 は trace ingredients で あ る こ と よ り, the in vivo で の role お よ び function machine sequence の interpret を purpose と し て に hands し total synthesis research beginning, 1 の め て の fully synthetic に successful す る と と も に, I 々 の proposed し た unique three-dimensional structure seaborne が is し い こ と を confirm し た. さ ら に, 1 の several の ア ナ ロ グ の synthetic を い, こ れ ま で の と こ ろ active 発 に masato directly and す る の は one か ら nine ま で の unsaturated ラ ク ト ン と ジ total service エ ン ま で の tectonic 単 a で あ り, 16 onwards の beta ヒ ド ロ キ シ ケ ト ン part が activity raised strong に masato and し て い る こ と を shows し た. ま た, ca11ystatinA (1) と very similar し に た を chemical structure have す る leptomycinB は, recently, (2) nuclear protein の nucleus transitional を resistance against す る こ と で attention さ れ て い る が, そ の plane structure し か ら Ming か に さ れ て い な か っ た. そ こ で, today back, 1 eptomycinb study the total synthesis of (2) の を し and そ の initially の に し success fully synthetic, unique three-dimensional structure seaborne を Ming ら か に す る こ と が で き た. Side, I 々 は anti-cancer tonic discharge function of membrane protein の resistance against に base づ く の explore も carcinoma tonic patience to overcome more materials into め て お り, sponge Spongia sp. か ら active ingredient と し て agosterolA (3) を shows し た. 3 は P - sugar protein の み な ら ず MRP を before turning 発 now す る patience strains の tonic more patience も overcome す る と と も に, MRP に よ る tonic more patience を overcome す る is more know の patient overcome physical と し て, よ り strong を い role し た. さ ら に, with sponge か ら have ら れ た class try body や 3 か ら chemical variations in し た inductor の を beg し 検, activity 発 の now must be constructed analytical し を て い る.

项目成果

S.Aoki: "Agosterol A,a Novel Polyhydroxylated Sterol Acetate Reversing Multidrug Resistance from a Marine Sponge of Spongia sp" Tetrahedron Lett.39(35). 6303-6306 (1998)

S.Aoki：“Agosterol A，一种新型多羟基化甾醇乙酸酯，可逆转海绵海绵的多药耐药性”Tetrahedron Lett.39(35)。