海綿動物由来の抗腫瘍物質の構造と機能

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日本沿岸域で採取した海綿類を中心に海洋生物由来の生物活性物質の探索研究を行なっている。その一環として、培養腫瘍細胞に対する細胞毒性を指標に分離精製し、新規抗腫瘍物質の探索研究を進めている。これまでに以下の成果を得ている。1.海綿dysidea arenariaから培養腫瘍細胞に対して強力な細胞毒性を示す環状デプシペプチドarenastatinAを超微量成分として見出している。放射性同位元素で標識したarenastatinAを全合成し、既知のチューブリン重合阻害物質と比較分析して阻害機構を検討した。また、合成したarenastatinAの各不斉炭素の立体異性体について、チューブリンの重合阻害実験を行なったところ、天然型の立体配置を有するarenastatinAだけが顕著な重合阻害を示し、arenastatinAの3次元構造が活性発現に重要であることを明らかにした。さらに、arenastatinAが血液中で容易に代謝されやすく、水溶解性が悪いことから、どの部位が代謝されるかを検討した結果、分子中に存在するエステル結合が切断されることが明らかになり、現在、合成化学的に代謝され難くかつ水溶性の高い抗腫瘍リ-ド化合物の創製を検討している。2.海綿Hyrtios altumから単離した強力な細胞毒性活性を示すマクロリドaltohyrtinAについて、プロトン間のNOEを定量的に組み込んだ分子動力学計算を行ない、altohyrtinAの溶液中の3次元構造を明らかにした。3.Xestospongia属海綿からaragusteroketalAおよびBと命名した顕著な細胞毒性活性を示す新規ステロイド類を単離し、それらの全化学構造を明らかにした。