神経回路形成におけるRho類似GTPaseカスケードの役割

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神経細胞が軸索を伸長し標的細胞を認識してシナプス結合する際の特異性はリガンドとそのレセプターの多様性と分布濃度差によって一部説明されるようになってきている。これらのリガンドとレセプターは分子種として多数存在するのに対し、その認識シグナルを受けた細胞内の情報伝達は共通性の高い少数の機構によってすすむ可能性がある。その有力な機構のひとつがRho類似GTPaseカスケードである。Rho類似GTPaseはアクチン細胞骨格系の制御を通して細胞の形態、接着、運動を調節していることが近年明らかになり、これらの現象を伴う軸索伸長とシナプス形成もRho類似GTPaseによって制御されることが示唆されている。われわれは神経回路の形成機構を解明する目的で活動性の低下したショウジョウバエ変異株を解析することによりstill life(sif)遺伝子を同定した。sif遺伝子は複数のドメイン構造を持つRho類似GTPase活性化因子をコードしている。N端を欠失させたSIFタンパク質を強制発現すると軸索伸長やシナプス形成を阻害し、ヒトの培養細胞ではアクチン細胞骨格系を調節して細胞の形態を変化させる。さらにSIFタンパク質はシナプス末端内の細胞膜近傍の限られた領域に特異的に存在する。以上のことからSIFタンパク質はRho類似GTPaseの活性化によるアクチン細胞骨格系の制御を通したシナプス分化の調節をしていることが示唆された。また、レーザー顕微鏡および電子顕微鏡を用いて神経・筋接合部におけるSIFタンパク質の局在を調べて見ると、神経伝達のアクティブゾーンの周縁部に局在することがわかった。生体内および試験管内の実験によりSIFタンパク質の基質がRho類似GTPaseのひとつであるRac1であることがわかった。マウスにおいてもSIFと類似したタンパク質を同定することに成功し解析を行っている。