時計遺伝子発現による体内時計生理機構の解明

通过时钟基因表达阐明生物钟的生理机制

• 批准号: 11233207
• 负责人: 柴田 重信
• 金额: $ 35.97万
• 依托单位: Waseda University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11233207/
• 关键词: 体内時計; 交感神経系; 末梢時計; 時計遺伝子; 自律神経失調症; 概日リズム; 光同調; ペプチド; GRP; PACAP; サーカディアンリズム; 同調; NMDA; カルシウム; カルモジュリン; グルタミン酸; 8-OH DPAT; メラトニン; ストレス; 視交叉上核

本年度は(1)視交叉上核から末梢時計へ時の情報がどのように伝わるかについて調べた。視交叉上核を破壊すると肝臓の時計遺伝子発現リズムが消失するのみならず、その下流遺伝子であるコレステロール合成や分解にかかわる酵素の遺伝子発現リズムも消失する。したがって、視交叉上核からの信号が末梢時計のリズムリセットに深くかかわっているといえる。交感神経活動がその信号を担っている可能性について調べた。アドレナリンやノルアドレナリンの腹腔内投与により肝臓の時計遺伝子mPer1の発現が増大した。この作用は肝臓のスライス標本でも見い出せたことから、交感神経作動薬は肝臓細胞に直接作用することが明らかとなった。また、mPer1-lucife raseトランスゼニックマウスにアドレナリンを投与したり、交感神経終末を刺激すると、バイオルミネッセンスが増大することから、アドレナ-ジック刺激はmPer1のプロモター領域に直接作用できることが判明した。(2)6-OHDA投与による交感神経系の破壊は肝臓のPer1やPer2遺伝子発現リズムを消失させた。このことから、交感神経系の緊張が末梢時計のリズム形成にかかわっている可能性が考えられた。(3)視交叉上核を破壊すると、肝臓でのノルアドレナリン量のリズム変動が消失するとともに、mPer1やmPer2遺伝子発現リズムも減弱した。視交叉上核のリズム性の出力は交感神経活動のリズム形成に役立っている可能性が示唆された。(4)視交叉上核破壊マウスに毎日一定時刻にアドレナリンを末梢から投与すると、新しいリズムが形成され、そのリズムのピークは薬物投与時刻に依存することが明らかとなった。以上の結果は視交叉上核からの交感神経の活動性が末梢時計のリセットに深くかかわっていることを示唆した。

For this year, が (1) the terminal timepiece of the suprachiasmatic nucleus ら ら へ time <s:1> information が <s:1> ように伝わる に に に に て て て べた. Suprachiasmatic nucleus を broken 壊 す る と routine liver の chronometer posthumous son 伝 発 now リ ズ ム が disappear す る の み な ら ず, そ の dirty legacy 伝 son で あ る コ レ ス テ ロ ー ル synthetic や decomposition に か か わ る enzyme の heritage 伝 son 発 now リ ズ ム も disappear す る. Youdaoplaceholder0 たがって, suprachiasmic nucleus わって ら <s:1> signal が terminal timepiece リズムリセットに deep く, わって, わって, ると, える, える. Sympathetic neural activity がそ <s:1> signal を is responsible for って る る possibility に べた て て modulation べた. There is a が increase in た between intraperitoneal injection of アドレナリ やノ やノ やノ アドレナリ アドレナリ た and によ <s:1> liver <s:1> timepiece 伝 mPer1. こ の role is crucial は liver の ス ラ イ ス specimen で も see い out せ た こ と か ら, sympathetic god 経 薬 は routine liver cells に direct action す る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た, mPer1 lucife rase ト ラ ン ス ゼ ニ ッ ク マ ウ ス に ア ド レ ナ リ ン を cast with し た り, sympathetic god 経 terminal を stimulus す る と, バ イ オ ル ミ ネ ッ セ ン ス が raised large す る こ と か ら, ア ド レ ナ - ジ ッ ク stimulus は mPer1 の プ ロ モ タ ー field に direct action で き る こ と が.at し た. (2) cast with 6 - OHDA に よ る sympathetic god 経 is の broken 壊 は routine liver の Per1 fires our や Per2 heritage 伝 son 発 now リ ズ ム を disappear さ せ た. こ の こ と か ら, sympathetic god 経 の が peripheral nervous chronometer の リ ズ ム form に か か わ っ て い る possibility が exam え ら れ た. (3) the suprachiasmatic nucleus を broken 壊 す る と routine, liver で の ノ ル ア ド レ ナ リ ン quantity の リ ズ ム disappear - move が す る と と も に, mPer1 や mPer2 posthumous son 伝 発 now リ ズ ム も abate し た. The <s:1> リズム force of <s:1> sympathetic nerve activity <s:1> of the suprachiasmatic nucleus forms the possibility of に active って る る が, which indicates された. (4) the suprachiasmatic nuclei broken 壊 マ ウ ス に in their day a certain moment に ア ド レ ナ リ ン を endings か ら cast with す る と, new し い リ ズ ム が form さ れ, そ の リ ズ ム の ピ ー ク は 薬 objects cast and moment に interdependent す る こ と が Ming ら か と な っ た. の above results は suprachiasmatic nucleus か ら の sympathetic god 経 の active が endings chronometer の リ セ ッ ト に deep く か か わ っ て い る こ と を in stopping し た.

项目成果

Nikaido, T.: "Sensitization of methamphetamine-induced disorganization of daily locomtor activity shythn in made rats"Brain Res.. 845. 112-116 (1999)

Nikaido, T.：“甲基苯丙胺诱导的大鼠日常运动活动紊乱的敏化”Brain Res.. 845. 112-116 (1999)

Nisikawa Y, Shimazoe T, Shibata S, Watanabe S.: "Time-dependent effect of glutamate on long-term potentiation in the suprachiasmatic nucleus of rats"J Pharmacol.. Oct;90(2). 201-204 (2002)

Nisikawa Y、Shimazoe T、Shibata S、Watanabe S.：“谷氨酸对大鼠视交叉上核长期增强的时间依赖性效应”J Pharmacol.. Oct；90(2)。

Minami Y.Horikawa K, Akiyama M, Shibata S.: "Restricted feeding induces daily expression of clock genes and Pai-1 mRNA in the heart of Clock mutant mice"FEBS Lett.. Aug 28;526(1-3). 115-118 (2002)

Minami Y.Horikawa K、Akiyama M、Shibata S.：“限制喂养会诱导时钟突变小鼠心脏中时钟基因和 Pai-1 mRNA 的日常表达”FEBS Lett.. Aug 28；526(1-3)。

Moriya,T.S: "Correlative association between NMDA receptor-mediated expression of period gene in the SCIV and phase shifts in behavior with photic entrainment of clack in hamsters"Molecular Pharmacology. 58(6). 1554-1562 (2000)

Moriya，T.S：“SCIV 中 NMDA 受体介导的周期基因表达与仓鼠中光夹带的行为相移之间的相关性”分子药理学。

Hamada, T. ら: "Involvement of glutamate ielease in substance P-induced delays of SCN neuron activity shythm in vitro"Brain Res.. 836. 190-193 (1999)

Hamada, T. 等人：“体外 P 物质诱导的 SCN 神经元活动延迟中谷氨酸释放酶的参与”Brain Res.. 836. 190-193 (1999)