入眠のタイミングを司る物質の同定と新規入眠薬の開発

控制睡眠开始时间的物质的鉴定和新型催眠药物的开发

• 批准号: 16650086
• 负责人: 柴田 重信
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Waseda University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16650086/
• 关键词: オレキシン; 睡眠薬; 体内時計; アデノシン; 睡眠相後退症候群; cryミュータント; clockミュータント

時計遺伝子の発見により、体内時計の研究は格段の進歩を遂げてきた。しかしながら未だに睡眠・覚醒リズムの入眠のタイミングを決める仕組みがわからない。すなわち、体内時計の出力が睡眠誘発物質の量をコントロールしているのか、あるいは睡眠物質を増やし、活性化する酵素活性を制御しているのは不明である。したがって本研究は、体内時計が入眠を誘発する仕組みを解明するのが、その第一の目的である。第二の目的は新しいタイプの入眠薬を開発する事である。本研究では体内時計た関わる時計遺伝子の働きから、第1、2の研究目的を達成する試みも企てる。すなわち、体内時計が停止しているCry1/Cry2マウス、位相後退作用が顕著に出現するClockのミュータントマウスをそれぞれ用いる。これらの動物は、ヒトでいう非24時間睡眠や睡眠相後退症候群(DSPS)に相当し、睡眠障害モデルマウスとして利用できるからである。動物に制限給餌を行なうと覚醒レベルが、給餌時間にシフトすることがわかった。そこで、この覚醒を起こすメカニズムが解明できれば、入眠のタイミングを変えうることが可能となる。オレキシンのノックアウト動物を使用したところ、面白いことに給餌性のリズム形成が非常に強く障害された。したがって、オレキシンは覚醒にかかわる入眠薬になりうる可能性が指摘できた。一方、時計遺伝子ミュータント動物を用いた実験を行なった。Cry1/Cry2のダブルノックアウト動物では、給餌による覚醒時間にシフトが起こったが、安定性が悪いことがわかった。すなわち体内時計遺伝子の働きの1つに、覚醒リズムのシフトの安定性への寄与が考えられた。今回の研究により、睡眠のタイミングには給餌によるリズム移動が重要であり、その分子のひとつにオレキシンを挙げることができた。

The continuation of timekeeping 伝 sub-developments によ によ によ, and the research on internal timekeeping <s:1> has advanced を, thus げて and た. し か し な が ら not だ に · 覚 sleep wake リ ズ ム の sleep の タ イ ミ ン グ を definitely め る blackstone group み が わ か ら な い. す な わ ち, inner clock の output が sleep 発 lure substances の を コ ン ト ロ ー ル し て い る の か, あ る い は sleep substances を raised や し, active す る enzyme activity を suppression し て い る の は unknown で あ る. し た が っ て は this study, the inner clock が sleep を 発 lure す る blackstone group み を interpret す る の が, そ の first の purpose で あ る. The second objective is to develop する affairs である. This study で は inner clock た masato わ る chronometer heritage 伝 son の 働 き か ら, 1, 2 の research purpose を reached す る try み も enterprise て る. す な わ ち, inner Clock が stop し て い る Cry1 / Cry2 マ ウ ス, phase back が appears 顕 the に す る Clock の ミ ュ ー タ ン ト マ ウ ス を そ れ ぞ れ with い る. こ れ ら の animal は, ヒ ト で い う not 24 time sleep や back sleep phase syndrome (DSPS) に quite し, sleep handicap of モ デ ル マ ウ ス と し て using で き る か ら で あ る. Animals are subject to に feeding restrictions, を behavior, なうと覚 awakening, レベ が が, が feeding time, にシフトする とがわ とがわ った った. そ こ で, こ の を 覚 waking up こ す メ カ ニ ズ ム が interpret で き れ ば, sleep の タ イ ミ ン グ を - え う る こ と が may と な る. オ レ キ シ ン の ノ ッ ク ア ウ を ト animals use し た と こ ろ, bai い こ と に to bait sex の リ ズ ム form very strong に く が handicap of さ れ た. し た が っ て, オ レ キ シ ン は 覚 wake に か か わ る sleep 薬 に な り う る possibility が blame で き た. One party, timekeeping 伝 sub-party, 伝 ュ タ タ ト animal を uses を た experiment を to conduct なった. Cry1 / Cry2 の ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト animal で は, to bait に よ る 覚 wake time に シ フ ト が up こ っ た が, stability が 悪 い こ と が わ か っ た. す な わ ち inner clock heritage 伝 son の 働 き の 1 つ に, 覚 リ ズ ム の シ フ ト の stability へ の send が exam え ら れ た. Today back to の research に よ り, sleep の タ イ ミ ン グ に は to bait に よ る リ ズ ム mobile が important で あ り, そ の molecular の ひ と つ に オ レ キ シ ン を 挙 げ る こ と が で き た.

项目成果

Altered food-anticipatory activity rhythm in Cryptochrome-deficient mice

• DOI: 10.1016/j.neures.2005.03.003
• 发表时间: 2005-06-01
• 期刊: NEUROSCIENCE RESEARCH
• 影响因子: 2.9
• 作者: Iijima, M;Yamaguchi, S;Shibata, S
• 通讯作者: Shibata, S

Reduced food anticipatory activity in genetically orexin neuron-ablated mice

基因食欲素神经元消融小鼠的食物预期活动减少

• 发表时间: 2004
• 期刊: Eur.J.Neuroscience 20
• 作者: Akiyama;Yuasa;Hayasaka;Shibata
• 通讯作者: Shibata

Reduced food anticipatory activity in genetically orexin (hypocretin) neuron-ablated mice

• DOI: 10.1111/j.1460-9568.2004.03749.x
• 发表时间: 2004-12-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE
• 影响因子: 3.4
• 作者: Akiyama, M;Yuasa, T;Shibata, S
• 通讯作者: Shibata, S