入眠のタイミングを司る物質の同定と新規入眠薬の開発

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時計遺伝子の発見により、体内時計の研究は格段の進歩を遂げてきた。しかしながら未だに睡眠・覚醒リズムの入眠のタイミングを決める仕組みがわからない。すなわち、体内時計の出力が睡眠誘発物質の量をコントロールしているのか、あるいは睡眠物質を増やし、活性化する酵素活性を制御しているのは不明である。したがって本研究は、体内時計が入眠を誘発する仕組みを解明するのが、その第一の目的である。第二の目的は新しいタイプの入眠薬を開発する事である。本研究では体内時計た関わる時計遺伝子の働きから、第1、2の研究目的を達成する試みも企てる。すなわち、体内時計が停止しているCry1/Cry2マウス、位相後退作用が顕著に出現するClockのミュータントマウスをそれぞれ用いる。これらの動物は、ヒトでいう非24時間睡眠や睡眠相後退症候群(DSPS)に相当し、睡眠障害モデルマウスとして利用できるからである。動物に制限給餌を行なうと覚醒レベルが、給餌時間にシフトすることがわかった。そこで、この覚醒を起こすメカニズムが解明できれば、入眠のタイミングを変えうることが可能となる。オレキシンのノックアウト動物を使用したところ、面白いことに給餌性のリズム形成が非常に強く障害された。したがって、オレキシンは覚醒にかかわる入眠薬になりうる可能性が指摘できた。一方、時計遺伝子ミュータント動物を用いた実験を行なった。Cry1/Cry2のダブルノックアウト動物では、給餌による覚醒時間にシフトが起こったが、安定性が悪いことがわかった。すなわち体内時計遺伝子の働きの1つに、覚醒リズムのシフトの安定性への寄与が考えられた。今回の研究により、睡眠のタイミングには給餌によるリズム移動が重要であり、その分子のひとつにオレキシンを挙げることができた。