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小胞体から核への情報伝達機構と脂質代謝調節

内质网到细胞核的信息传递机制及脂质代谢调控

基本信息

批准号：
11237203
负责人：
佐藤隆一郎
金额：
$ 41.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

コレステロール代謝を制御する転写因子SREBPについて核内での修飾と動態についての解析を行った。SREBPは小胞体膜上に膜蛋白質として局在し、N末端側が切断され、この活性型が核へ移行し、核内で転写因子として機能する。SREBPの新規応答遺伝子を探索した結果、コレステロール合成の最終段階近くを触媒するステロールイソメラーゼが見出されてきた。ステロールイソメラーゼのSREBPによる転写調節を解析したところ、小腸、肝臓由来培養細胞で鋭敏に応答するのに対し、それ以外の細胞株では応答が鈍いことを発見した。そこで、小腸、肝臓細胞に含まれる因子にSREBP活性を増強する活性が存在すると想定し、解析を行ったところ、これら細胞に特異的に発現するHNF-4が見出されてきた。HNF-4はSREBPと直接結合する事を、in vitro、in vivoの評価系で確認した。また、SREBPの転写因子活性をルシフェラーゼアッセイ系評価する際に、HNF-4を共発現することにより、SREBPの転写因子活性の上昇が認められた。以上の結果より、SREBPはHNF-4発現臓器である小腸、肝臓においては、蛋白質-蛋白質相互作用により活性が増強され、応答遺伝子発現を正に促進することが明らかになった。本研究より、核内において転写因子-核内受容体が直接結合し、転写活性を制御する新たな機構の存在が示された。また、生体において脂質合成が要求されると、末梢組織と異なり、脂質代謝の中心臓器である小腸、肝臓では、SREBPとHNF-4の協調作用により、合成酵素遺伝子の発現が効率よく行われることが明らかになった。

The metabolic control factor SREBP is used to modify and analyze the nuclear structure. SREBP is a membrane protein that functions as a nuclear translocation and an intracellular transcription factor on the membrane of small cells. SREBP's new algorithm was developed to explore the results, and the final stages of the synthesis were discussed. We have discovered that cultured cells from the small intestine and liver are sensitive and responsive to the analysis of regulatory effects of SREBP in mammalian cells, and that cell lines other than these are sensitive to the response. HNF-4 was found to increase the activity of SREBP in cells of the small intestine and liver, and to increase the activity of SREBP in cells of the small intestine and liver. HNF-4 is confirmed by direct binding to SREBP, in vitro and in vivo. In addition, the activity of SREBP gene expression factor increased during the evaluation of HNF-4 gene expression. These results suggest that SREBP is a positive promoter of HNF-4 receptor activity in small intestine, liver, protein-protein interaction, and protein production. This study indicates the existence of novel mechanisms for direct binding of nuclear transcription factors to nuclear receptors and for inhibition of transcription activity. In vivo, lipid synthesis is required, peripheral tissues are different, lipid metabolism is central to the small intestine, liver is different, SREBP and HNF-4 are coordinated, and the production rate of synthetic enzyme is different.