小胞体から核への情報伝達機構と脂質代謝調節

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コレステロール代謝を制御する転写因子SREBPについて核内での修飾と動態についての解析を行った。SREBPは小胞体膜上に膜蛋白質として局在し、N末端側が切断され、この活性型が核へ移行し、核内で転写因子として機能する。SREBPの新規応答遺伝子を探索した結果、コレステロール合成の最終段階近くを触媒するステロールイソメラーゼが見出されてきた。ステロールイソメラーゼのSREBPによる転写調節を解析したところ、小腸、肝臓由来培養細胞で鋭敏に応答するのに対し、それ以外の細胞株では応答が鈍いことを発見した。そこで、小腸、肝臓細胞に含まれる因子にSREBP活性を増強する活性が存在すると想定し、解析を行ったところ、これら細胞に特異的に発現するHNF-4が見出されてきた。HNF-4はSREBPと直接結合する事を、in vitro、in vivoの評価系で確認した。また、SREBPの転写因子活性をルシフェラーゼアッセイ系評価する際に、HNF-4を共発現することにより、SREBPの転写因子活性の上昇が認められた。以上の結果より、SREBPはHNF-4発現臓器である小腸、肝臓においては、蛋白質-蛋白質相互作用により活性が増強され、応答遺伝子発現を正に促進することが明らかになった。本研究より、核内において転写因子-核内受容体が直接結合し、転写活性を制御する新たな機構の存在が示された。また、生体において脂質合成が要求されると、末梢組織と異なり、脂質代謝の中心臓器である小腸、肝臓では、SREBPとHNF-4の協調作用により、合成酵素遺伝子の発現が効率よく行われることが明らかになった。