リンパ球の初期分化を誘導・制御するシグナル伝達機構

诱导和控制淋巴细胞早期分化的信号转导机制

• 批准号: 12051243
• 负责人: 烏山 一
• 金额: $ 105.92万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12051243/
• 关键词: B細胞分化; チロシンリン酸化; Btk; Sab; T細胞レセプター遺伝子; ヒストンアセチル化; 抗原提示細胞; Ly49Q; シグナル伝達; PLCγ2; IL-7レセプター; マクロファージ活性化; プレB細胞レセプター; BLNK; サイトカイン; STAT; NK細胞; CD94

(1)プロB細胞よりクローニングしたTPP36とそのアイソフォームであるTPP32がともにチロシンキナーゼAb1によって効率よくチロシンリン酸化されること、しかも120番目チロシン残基のリン酸化によって立体構造変化がひきおこされることが判明した。両分子ともN末端近傍に典型的な核移行シグナル配列をもつが、核ではなく細胞質に局在しており、リン酸化にともなう核移行の可能性が示唆された。(2)我々は以前、BtkのSH3ドメインに結合し、Btkの活性を抑制する新規分子Sab (SH3BP5)を同定したが、今回はSabがミトコンドリア内に局在し、活性型のJNKと会合し、さらにJNKによってリン酸化される事を示した。これらのことにより、B細胞のアポトーシスに機能すると考えられるBtkとJNKの両分子のクロストークにおけるSabの介在の可能性を示した。(3)TCRγ遺伝子座において、サイトカイン非刺激下では調節領域のヒストンH3Lys9がメチル化されていたが、刺激後数日間で徐々に低下し、代わりにアセチル化レベルが上昇した。この時、Jγ領域のgermline転写とクロマチンのaccessibilityも同様に上昇した。以上の結果からTCRγ遺伝子座のクロマチンの閉じた状態とヒストンH3Lys9のメチル化が良く相関することが示された。(4)マクロファージおよび未熟樹状細胞に発現する新規抑制性レセプターLy49Qの性状解析を行った。Ly49Qは細胞内ITIMのリン酸化依存的にSHP-2を会合した。マクロファージおよびプラスマ細胞様樹状細胞は抗Ly49Q抗体処理により速やかに接着伸展し、極性を形成した。さらにLy49Qの過剰発現によって、細胞接着が抑制されたことから、Ly49Qはこれらの細胞で細胞接着能の制御に関与することが示唆された。

(1) プ ロ B cells よ り ク ロ ー ニ ン グ し た TPP36 と そ の ア イ ソ フ ォ ー ム で あ る TPP32 が と も に チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ Ab1 に よ っ て sharper rate よ く チ ロ シ ン リ ン acidification さ れ る こ と, し か も 120's mesh チ ロ シ ン residues の リ ン acidification に よ っ て three-dimensional structure - the が ひ き お こ さ れ る こ と が.at Youdaoplaceholder0 た. Struck molecular と も N terminal near alongside に な nuclear migration of typical シ グ ナ ル go を も つ が, nuclear で は な く cytoplasm に bureau in し て お り, リ ン acidification に と も な う nuclear migration が の possibility in stopping さ れ た. , (2) I 々 は before Btk の SH3 ド メ イ ン に し, Btk の inhibition す を る molecular Sab (SH3BP5) を new rules might be し た が, today back to は Sab が ミ ト コ ン ド リ ア に bureau in し, active type の JNK meet と し, さ ら に JNK に よ っ て リ ン acidification さ れ を る things in し た. こ れ ら の こ と に よ り, B cell の ア ポ ト ー シ ス に function す る と exam え ら れ る Btk と JNK の struck molecular の ク ロ ス ト ー ク に お け る Sab の interface the possibility の を shown し た. (3) which is the gamma heritage 伝 stroma に お い て, サ イ ト カ イ ン not spurred で は adjust field の ヒ ス ト ン H3Lys9 が メ チ ル change さ れ て い た が after only a few day, stimulating で xu 々 に し, generation わ り に ア セ チ ル change レ ベ ル が rise し た. When <s:1> チ, the <s:1> germline転 in the Jγ field is written as と <s:1> ロ ロ チ チ チ チ <s:1> accessibility <e:1> is the same as に rising た た. の above results か ら TCR gamma heritage 伝 stroma の ク ロ マ チ ン の closed じ た state と ヒ ス ト ン H3Lys9 の メ チ ル turn good が く phase masato す る こ と が shown さ れ た. (4) ロファ ロファ ジおよび immature dendritic cells に occurrence する new rule inhibitory レセプタ <s:1> Ly49Q <s:1> trait analysis を rows った. Ly49Q リ intracellular ITIM リ リ acidification-dependent にSHP-2を rendezvous た た. マ ク ロ フ ァ ー ジ お よ び プ ラ ス マ cells others in dendritic cells は Ly49Q antibody resistance 処 Richard に よ り speed や か に then stretch し, polarity を form し た. さ ら に Ly49Q の before turning 発 now に よ っ て, cells then が suppression さ れ た こ と か ら, Ly49Q は こ れ ら で の cells can then の suppression に masato and す る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Han, H., et al.: "Inducible gene knockout of transcription factor recombination signal binding protein-J reveals its essential role in T versus B lineage decision."Int.Immunol.. 14. 637-645 (2002)

Han, H., 等人：“转录因子重组信号结合蛋白-J 的诱导基因敲除揭示了其在 T 与 B 谱系决定中的重要作用。”Int.Immunol.. 14. 637-645 (2002)

Sato, E., et al.: "Chronic inflammation in skin can be induced in IgE transgenic mice by a single challenge of multivalent antigen"J. Allergy Clin. Immunol.. 111. 143-148 (2003)

Sato, E., et al.：“通过多价抗原的单次攻击，可以在 IgE 转基因小鼠中诱导皮肤慢性炎症”J.

反町典子: "NKレセプターファミリー分,CD94とLy49Qの機能 Molecular Medicine増刊号 免疫2002"中山書店. 9 (2002)

反町纪子：“NK受体家族成员的功能，CD94和Ly49Q分子医学特刊免疫学2002”中山书店9（2002）。

Kurosaki,T.and Tsukada,S.: "Connecting Syk and Btk to calcium signals."Immunity. 12. 1-5 (2000)

Kurosaki,T. 和 Tsukada,S.：“将 Syk 和 Btk 连接到钙信号。”免疫。

Agata,Y. et al.: "Histone acetylation determines the developmentally regulated accessibility for T cell receptor-γ gene recombination"J.Exp.Med.. (in press).

Agata, Y. 等人：“组蛋白乙酰化决定了 T 细胞受体-γ 基因重组的发育调节可及性”J.Exp.Med..（出版中）。