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細胞内アミロイドβ誘導性ニューロン死と家族性アルツハイマー病の分子メカニズムに関する研究

细胞内β淀粉样蛋白诱导神经元死亡与家族性阿尔茨海默病的分子机制研究

基本信息

批准号：
13035034
负责人：
大八木保政
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

現在、アルツハイマー病(AD)脳におけるニューロン死の原因は、細胞外に沈着する不溶性アミロイド蛋白によると考えられており、その主成分はアミロイドβ蛋白42(Aβ42)である。しかし、我々は細胞内Aβ42がニューロン死に極めて重要な働きをすることを見出した。我々は、大量に細胞内Aβを発現する実験系において、Aβ42過剰発現系でp53 mRNAの発現増加を認めた。Aβ42のプロモーター領域の、特に熱ショック反応領域にAβ42が特異的に結合することを見出し、さらに未知の核蛋白がAβ42のプロモーター結合能を調節していることがあきらかになった。一方、Aβ42によりp53過剰発現した細胞ではアポトーシスが誘導され、この現象はp53-dependentであり、細胞内Aβ42による細胞死の主要経路であると考えられた。さらに、このような神経細胞死がAD脳で実際に起こっているか検討するために、ヒト脳組織を用いて、ウェスタンブロット解析および免疫染色を行った。P53蛋白レベルはAD脳で約2倍に増加しており、二重免疫染色では少数のニューロンでAβ42とp53の沈着を認めた。電顕では、細胞内沈着Aβ42はあきらかなfibrilは形成していなかった。一方、アミロイド前駆体蛋白(APP)に変異を持つ家族性ADのモデルマウスを利用して、細胞内外のAβ42沈着の経時的変化を検討したところ、細胞外沈着よりも早期に細胞内Aβ42の沈着を認めた。このことは、ADのニューロン異常において細胞内Aβ42がより重要であることを示唆している。従って、特異的にp53カスケードを抑制する薬剤はADの治療に利用できる可能性がある。一方、p53経路以外にも家族性AD遺伝子異常に関連するストレス蛋白異常を2次元電気泳動によるプロテオーム解析により探索中である。現在、候補となる3種の蛋白を解析中であり、将来の治療法の開発につなげたい。

Now, the main component of AD is β protein 42(Aβ42), which is the main component of extracellular insoluble protein. Aβ42 in the cell is very important to us. We recognize that a large number of intracellular Aβ gene expression systems are involved in the development of Aβ42 gene expression systems and increased expression of p53 mRNA. Aβ 42 specific binding energy is regulated by the presence of an unknown nucleoprotein in the A β 42 domain. A β 42-dependent pathway leading to cell death In addition, the expression of the protein in the brain cells was analyzed by immunostaining. P53 protein expression was increased by about 2 times in AD, and double immunostaining was used to detect Aβ42 and p53 protein expression. Electrophoresis, intracellular deposition Aβ42 The expression of Aβ42 protein in the extracellular and extracellular phases of the cell was investigated by the study of the changes of Aβ 42 protein expression in the early stages of intracellular Aβ 42 expression. Aβ42 in cells is important for the development of AD. P53-specific inhibitors are likely to be used in AD therapy. A family of AD gene abnormalities outside the p53 pathway are associated with two-dimensional electrokinetic analysis. 3 kinds of protein analysis in the present, candidate and future development of treatment