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アルツハイマー病の細胞内Aβ42誘導性ニューロンアポトーシス死の分子メカニズム

阿尔茨海默病细胞内Aβ42诱导神经元凋亡的分子机制

基本信息

批准号：
11170241
负责人：
大八木保政
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)において、Aβ42は中心的な役割を果たしている。我々は、培養ニューロンにアポトーシス刺激を加えると細胞内にAβ42が増加・沈着する特異な現象を見出し、この現象はADにおけるニューロン死に極めて重要と考えた。生理的状態では細胞内Aβ42は24kD蛋白の1部として小胞体やゴルジ体に存在することを見出した。正常神経細胞ではAβ42は免疫染色されず、他の結合蛋白によりその抗原性が遮蔽されていると考えられた。しかし一旦傷害を受けると、その核に強いAβ42の染色性を認め、また24kD蛋白は核分画内に増加するので、24kD蛋白は核DNA傷害に反応する転写因子であることが示唆された。一方、培養細胞を細胞周期停止やニューロン分化に誘導しても核分画内で24kD蛋白の増加が見られたので、24kDAβ42は細胞周期調節やDNA修復に関わる転写調節因子と推定された。DNA傷害に際し、細胞周期停止を誘導する転写蛋白の1つはp53であり、そのプロモーター領域にはheat shock elements(HSE)が存在する。合成Aβ42はin vitroで特異的にp53プロモーターのHSEに結合した。またAβ42を培養細胞内で過剰に発現させると、p53mRNA発現レベルの約7倍の上昇を認め、細胞内Aβ42によるp53プロモーター活性の直接増強が示唆され、Aβ42過剰発現ではp53誘導性アポトーシスが認められた。以上より、細胞内Aβ42はフリーラジカルなどによる核DNA傷害に対して防御的に働くheat shock transcription factor(HSF)の1種であり、細胞内Aβ42が過剰に機能することでニューロンのp53誘導性アポトーシス死とそれに随伴する老人斑形成に至ると考えられた。

アルツハイマー disease (AD) において, cut A beta 42 は center な battle を fruit たしている. I 々は, cultivating ニューロンにアポトーシス stimulus を plus えるとに A beta 42 が raised in cells, shen the すな phenomena るを see し, この phenomenon は AD におけるニューロン die に extremely めて important と exam えた. Physiological state では A beta 42 は 24 kd protein in the cell の one として small cell body やゴルジ body exist にすることを shows した. Normal god 経 cells では A beta 42 は immune dyeing されず, he の binding protein によりその antigenicity が covered されていると exam えられた. しかし once hurt を are けると, その nuclear に strong い A beta 42 の dyeing を confess め, またに raised within 24 kd protein は nuclear points picture and するので, 24 kd protein は nuclear DNA damage に anti 応する planning write factor であることが in stopping された. Side, cultivating を stop cell cycle やニューロにン differentiation inducing しても nuclear points within the painting で 24 kd protein の raised plus が see られたので, 24 kda beta 42 はや DNA repair cell cycle regulation に masato わる planning write adjustment factor と presumption された. DNA damage に interstate し, induced cell cycle stop をする planning write protein の 1 つは p53 であり, そのプロモーター field には heat shock elements (HSE) がする. Synthesize Aβ42 <s:1> in vitroで specific にp53プロモタタ <s:1> <s:1> HSEに binding たたた. また A beta 42 をで culture cell through turning に発 now させると, p53mRNA 発 now レベル seven times のの rise を recognize め, cell A beta 42 による p53 プロモーター active の directly raised strong が in stopping され, A beta 42 turning 発 now では p53 induced アポトーシスが recognize められた. Above より, intracellular A beta 42 はフリーラジカルなどによる nuclear DNA damage にし seaborne て defense に働く heat shock transcription Factor (HSF) 1 のであり, intracellular A beta 42 が turning に function することでニューロンの p53 induced アポトーシス die とそれに with accompanying する senile plaque formation に to ると exam えられた.