消化器癌におけるDNA修復異常と抗癌剤感受性との関連の解明および化学療法への応用

胃肠癌DNA修复异常与抗癌药物敏感性关系的阐明及其在化疗中的应用

• 批准号: 12217111
• 负责人: 前原 喜彦
• 金额: $ 3.26万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217111/
• 关键词: DNA修復異常; ミスマッチ修復; マイクロサテライト不安定性; 5-FU; 抗癌剤感受性

本研究では、DNA修復異常と抗癌剤感受性との関連を解明するため、まず消化器癌で汎用されている5-FUに注目し、ミスマッチ修復異常との関連、およびマイクロサテライト不安定性解析の意義を検討した。ミスマッチ修復能の判明している種々の大腸癌細胞株を用いて、5-FU感受性とミスマッチ修復能との関連について解析した。この際、5-FUによる細胞のDNA障害に対しG1/SチェックポイントでのDNA修復かアポトーシスによる細胞死を選択するp53の発現や、5-FU感受性の主要酵素であるチミジル酸合成酵素(TS)の活性や発現、5-FUによるRNA障害や細胞周期の変化など詳細な検討を加え5-FU感受性におけるミスマッチ修復能の意義を考察した。その結果、p53は細胞周期の変化には関与しているが直接感受性を規定するものではないこと、TSがほぼ抑制されている状態では、ミスマッチ修復異常細胞はミスマッチ修復正常細胞より5-FU感受性が低いことが明らかとなった。今後の方針として、ミスマッチ修復遺伝子MSH2のノックアウトマウス由来の繊維芽細胞を用いての5-FU感受性の解析を行ない、MSH2欠損の感受性に及ぼす影響及びそのメカニズムを解析する予定である。臨床検体での解析系では、ミスマッチ修復異常の評価のためのより客観的なマイクロサテライト不安定性解析法を開発しており(S.Oda,et al.Nucleic Acids Res 25;3415-3420,1997)臨床症例は、胃癌、大腸癌で各々100症例以上解析した。マイクロサテライト不安定検査陽性は、胃癌20%、大腸癌40%であった。今後はマイクロサテライト不安定性により評価した各症例のミスマッチ修復異常と抗癌剤感受性試験での5-FU感受性、更に臨床効果との相関を検討していきたいと考える。

This study aims to clarify the relationship between DNA repair abnormalities and susceptibility to cancer and to explore the significance of 5-FU in the analysis of 5-FU instability in digestive cancer. The identification of 5-FU repair ability and its correlation with 5-FU sensitivity in colorectal cancer cell lines At the same time, the development of p53 in DNA damage of 5-FU cells, the activity of 5-FU-sensitive acid synthase (TS), the development of 5-FU-sensitive RNA damage cell cycle, and the significance of 5-FU-sensitive DNA repair were investigated. Results: p53 cell cycle changes, direct sensitivity changes, TS changes, abnormal cell changes, 5-FU changes Future policy and analysis of 5-FU susceptibility of MSH2 to damage, effects of damage, and prediction of 5-FU susceptibility of MSH2 to damage. Analysis of clinical symptoms: more than 100 cases each of gastric cancer and colorectal cancer were analyzed. 20% gastric cancer, 40% colorectal cancer. In the future, we will evaluate the sensitivity of 5-FU in various cases, and discuss the correlation between the sensitivity of 5-FU and clinical effects.

项目成果

E.Tokunaga,S Oda,Fukushima M,Maehara Y,Sugimachi K.: "Differential growth inhibition by 5-fluorouracil in human colorectal carcinoma cell lines."Eur J Cancer. 36. 1998-2006 (2000)

E.Tokunaga，S Oda，Fukushima M，Maehara Y，Sugimachi K.：“5-氟尿嘧啶对人结直肠癌细胞系的差异生长抑制。”Eur J Cancer。