消化器癌におけるDNA修復異常と抗癌剤感受性との関連の解明および化学療法への応用

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本研究では、DNA修復異常と抗癌剤感受性との関連を解明するため、まず消化器癌で汎用されている5-FUに注目し、ミスマッチ修復異常との関連、およびマイクロサテライト不安定性解析の意義を検討した。ミスマッチ修復能の判明している種々の大腸癌細胞株を用いて、5-FU感受性とミスマッチ修復能との関連について解析した。この際、5-FUによる細胞のDNA障害に対しG1/SチェックポイントでのDNA修復かアポトーシスによる細胞死を選択するp53の発現や、5-FU感受性の主要酵素であるチミジル酸合成酵素(TS)の活性や発現、5-FUによるRNA障害や細胞周期の変化など詳細な検討を加え5-FU感受性におけるミスマッチ修復能の意義を考察した。その結果、p53は細胞周期の変化には関与しているが直接感受性を規定するものではないこと、TSがほぼ抑制されている状態では、ミスマッチ修復異常細胞はミスマッチ修復正常細胞より5-FU感受性が低いことが明らかとなった。今後の方針として、ミスマッチ修復遺伝子MSH2のノックアウトマウス由来の繊維芽細胞を用いての5-FU感受性の解析を行ない、MSH2欠損の感受性に及ぼす影響及びそのメカニズムを解析する予定である。臨床検体での解析系では、ミスマッチ修復異常の評価のためのより客観的なマイクロサテライト不安定性解析法を開発しており(S.Oda,et al.Nucleic Acids Res 25;3415-3420,1997)臨床症例は、胃癌、大腸癌で各々100症例以上解析した。マイクロサテライト不安定検査陽性は、胃癌20%、大腸癌40%であった。今後はマイクロサテライト不安定性により評価した各症例のミスマッチ修復異常と抗癌剤感受性試験での5-FU感受性、更に臨床効果との相関を検討していきたいと考える。