CXCR4とgp41をダブルターゲットとした人工設計型HIV侵入阻害剤の創製研究

点击翻译按钮获取中文摘要

我々は、以前14残基のペプチドT140がT細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的に阻害するCXCR4アンタゴニストであることを見い出した。また、T140の必須残基をもとに環状ペンタペプチドFC131を創出し、T140に匹敵する高活性を有する低分子リード化合物であることを見い出した。さらに、T140の生体内安定型誘導体4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011の創製を行い、その際、上記の必須残基に加えて新たな活性ファルマコフォア(4-fluorobenzoyl基等のN端芳香族アシルグループ)を発見した。4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011においては、非常に強力な抗HIV活性(CXCR4上でのX4-HIV-1の侵入阻害)を示すばかりでなく、種々の癌細胞の転移とリウマチ関節炎のマウス動物モデルで顕著な活性を示した。今年度はまず、環状ペンタペプチドFC131を基にして、主鎖ペプチドのアミド結合の活性に対する必要性を評価するため、および非ペプチド性アンタゴニストを創製するため、アミド結合を(E)-アルケンジペプチドイソスターで置き換えた環状プソイドペプチドを合成し、有用な知見を得た。また、FC131の側鎖の方の最適化を検討するため、種々誘導体等を合成し、構造活性相関研究をはかった。また、4-fluorophenylalanineを導入した新たなリード化合物を得ることもできた。さらに、環状ペンタペプチドを母核としないリニアータイプの阻害剤の創製も行った。これらのシリーズにおいても有用なリードを得た。以上、FC131を基盤分子とした非ペプチド化、活性コンフォメーションの固定化、官能基の最適化を目指し、また、環状ペンタペプチドに代わるリニアータイプの低分子阻害剤の創出を行った。