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CXCR4とgp41をダブルターゲットとした人工設計型HIV侵入阻害剤の創製研究

研究创建双重靶向 CXCR4 和 gp41 的人工设计的 HIV 进入抑制剂

基本信息

批准号：
16017250
负责人：
玉村啓和
金额：
$ 8.06万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University (2005)Kyoto University (2004)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、以前14残基のペプチドT140がT細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的に阻害するCXCR4アンタゴニストであることを見い出した。また、T140の必須残基をもとに環状ペンタペプチドFC131を創出し、T140に匹敵する高活性を有する低分子リード化合物であることを見い出した。さらに、T140の生体内安定型誘導体4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011の創製を行い、その際、上記の必須残基に加えて新たな活性ファルマコフォア(4-fluorobenzoyl基等のN端芳香族アシルグループ)を発見した。4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011においては、非常に強力な抗HIV活性(CXCR4上でのX4-HIV-1の侵入阻害)を示すばかりでなく、種々の癌細胞の転移とリウマチ関節炎のマウス動物モデルで顕著な活性を示した。今年度はまず、環状ペンタペプチドFC131を基にして、主鎖ペプチドのアミド結合の活性に対する必要性を評価するため、および非ペプチド性アンタゴニストを創製するため、アミド結合を(E)-アルケンジペプチドイソスターで置き換えた環状プソイドペプチドを合成し、有用な知見を得た。また、FC131の側鎖の方の最適化を検討するため、種々誘導体等を合成し、構造活性相関研究をはかった。また、4-fluorophenylalanineを導入した新たなリード化合物を得ることもできた。さらに、環状ペンタペプチドを母核としないリニアータイプの阻害剤の創製も行った。これらのシリーズにおいても有用なリードを得た。以上、FC131を基盤分子とした非ペプチド化、活性コンフォメーションの固定化、官能基の最適化を目指し、また、環状ペンタペプチドに代わるリニアータイプの低分子阻害剤の創出を行った。

We found that the first 14 residues of CXCR4-T140 specifically block the cellular invasion of T-cell-directed HIV-1(X4-HIV-1). The essential residues of T140 were found in the low molecular weight compounds with comparable activity to T140. In addition, the in vivo stable inducers 4F-benzoyl-TN14003 and 4F-benzoyl-TE14011 of T140 were created. At the same time, the essential residues mentioned above were added to the new active compounds (N-terminal aromatic groups such as 4-fluorobenzoyl groups). 4F-Benzoyl-TN14003 and 4F-Benzoyl-TE14011 have shown very potent anti-HIV activity (X4-HIV-1 invasion inhibition on CXCR4) in cancer cell migration and arthritis. This year, we will evaluate the necessity of the activity of the main lock selection and combination based on FC131, and create the main lock selection and combination (E)-ring selection and combination, and the useful knowledge will be obtained. The optimization of FC131 side locks is discussed in this paper. The synthesis and structural activity of FC131 are discussed in this paper. 4-fluorophenylalanine was introduced into the system. The core of the ring is the core of the ring, and the ring is the core of the ring. This is the first time that I've seen this. As mentioned above, FC131 is a kind of low molecular weight barrier agent which can be used for molecular synthesis, immobilization of active compounds, optimization of functional groups, synthesis of cyclic compounds.