CXCR4とgp41をダブルターゲットとした人工設計型HIV侵入阻害剤の創製研究

研究创建双重靶向 CXCR4 和 gp41 的人工设计的 HIV 进入抑制剂

• 批准号: 15019049
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019049/
• 关键词: HIV侵入阻害剤; CXCR4アンタゴニスト; 膜融合阻害剤; T細胞指向性HIV-1; de novo設計; 環状ペプチド; 低分子化; 非ペプチド化

2003年3月に米国FDAがFuzeon (Trimeris, Roche)の使用を承認したことにより、エイズ及びHIV感染症の治療薬として、現在HIV侵入阻害剤が注目されている。我々は、このHIVが細胞に侵入する動的超分子機構のうち、1. CXCR4と2. gp41の2つを創薬のターゲットとし阻害剤(entry inhibitors & fusion inhibitors)の開発研究を行っている。(1. CXCR4)我々は以前、T細胞指向性HIV-1 (X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的に阻害するCXCR4アンタゴニストT140(アミノ酸14残基ペプチド)を発見した。また、T140のpharmacophore Arg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む環状ペンタペプチドライブラリーを構築し、この中からT140に匹敵する高活性を有する低分子化合物FC131を見い出した。今年度、FC131の各構成アミノ酸のAlaスキャン、および5残基の環状ペプチドの各アミド結合部位をN-メチル化することにより、活性発現に必要なアミノ酸残基とアミド結合の同定を行った。これにより、FC131を超える有用なリード化合物FC122が見い出された。さらに、14残基のT140誘導体の新規pharmacophoreとして、N末端の芳香族アシル基(p-fluorobenzoyl moiety等)を発見した。これらpharmacophore群を用いた低分子化により、別の新規リード化合物を創出した。(2. gp41)一方、我々は以前、C34(gp41のC端側α-helix領域ペプチド)を基にde novo設計した34アミノ酸残基ペプチドSC34およびSC34(EK)が、Fuzeonをはるかに凌ぐ膜融合阻害剤であることを見い出した。今年度、SC34(EK)よりC末端が5残基短いSC29(EK)を基に、helix形成能力の向上と非ペプチド化を考慮し、Glu-GluとLys-Lysのユニットをジペプチドミメティックに置換した種々の誘導体を合成した。以上今年度は、T140とC34を基盤分子として、低分子化および非ペプチド化をもとにした医薬品としての適合化研究を推進した。

に in March 2003 the us FDA が Fuzeon (Trimeris, Roche) の use を admitted し た こ と に よ り, エ イ ズ adapting just-in-time inventory and び HIV treatment の 薬 と し て, now HIV invades resistance against tonic が attention さ れ て い る. I 々 は, こ に の が HIV cells invading す る moving supramolecular organization の う ち, 1. CXCR4 と 2. Gp41 の 2 つ を gen 薬 の タ ー ゲ ッ ト と し resistance against tonic (entry inhibitors & fusion inhibitors) の open 発 を line っ て い る. (1. CXCR4) I 々 は directivity, T cells before HIV - 1 (X4 - HIV - 1) の cells へ の intrusion を specific に resistance against す る CXCR4 ア ン タ ゴ ニ ス ト T140 (ア ミ ノ acid residues of 14 ペ プ チ ド) を 発 see し た. ま た, T140 の pharmacophore Arg ^ 2, Nal ^ 3, Tyr ^ 5, Arg ^ 14 > < を containing む annular ペ ン タ ペ プ チ ド ラ イ ブ ラ リ ー を constructing し, こ の in か ら T140 に match す る highly active を have す る low molecular compound FC131 を see い out し た. This year, FC131 の various ア ミ ノ acid の Ala ス キ ャ ン, お よ び 5 residues の annular ペ プ チ ド の each ア ミ ド combining site を N - メ チ ル change す る こ と に よ り, active 発 に now necessary な ア ミ ノ acid residues と ア ミ ド combined with fixed line を っ の た. Youdaoplaceholder2 れによ れによ, FC131を superえ る useful なリ ド ド compound FC122が see された in された. Youdaoplaceholder0, new regulation of 14 residue <s:1> T140 inducer <e:1> pharmacophoreと て て, N-terminal <s:1> aromatic アシ group (p-fluorobenzoyl moiety, etc.)を occurrence た た. The を れらpharmacophore group を creates た by low-molecular-weight によ た and new regulations リ ド ド ド compound を. (2) gp41) side, I 々 は before, C34 (gp41 の C end side of alpha helix field ペ プ チ ド) を base に DE novo design し た 34 ア ミ ノ acid residues ペ プ チ ド SC34 お よ び SC34 (EK) が, Fuzeon を は る か に ling ぐ membrane fusion resistance against tonic で あ る こ と を see い out し た. This year, SC34 (EK) よ り C terminal 5 short residue い が SC29 (EK) を に, helix forming ability の upward と ペ プ チ ド を consider し, Glu - Glu と Lys - Lys の ユ ニ ッ ト を ジ ペ プ チ ド ミ メ テ ィ ッ ク に replacement し た kind 々 の inductor を synthetic し た. Above our は, T140 と C34 を substrate molecule と し て, low molecular お よ び non ペ プ チ ド change を も と に し た medical 薬 product と し て の is suitable for research を propulsion し た.

项目成果

H.Tamamura, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Antagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer"FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)

H.Tamamura 等人：“T140 类似物作为 CXCR4 拮抗剂被鉴定为乳腺癌治疗中的抗转移剂”FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)

H.Tamamura, et al.: "Synthesis of Potent CXCR4 Inhibitors Possessing Low Cytotoxicity and Improved Biostability Based on T140 Derivatives"Org.Biomol.Chem.. 1. 3656-3662 (2003)

H.Tamamura 等人：“基于 T140 衍生物合成具有低细胞毒性和改善生物稳定性的强效 CXCR4 抑制剂”Org.Biomol.Chem.. 1. 3656-3662 (2003)

T.Mori, H.Tamamura, et al.: "CXCR4 Antagonist Inhibits Stromal Cell-derived Factor 1-induced Migration and Invasion of Human Pancreatic Cancer"Mol.Cancer Ther.. 3. 29-37 (2004)

T.Mori、H.Tamamura 等：“CXCR4 拮抗剂抑制基质细胞衍生因子 1 诱导的人类胰腺癌的迁移和侵袭”Mol.Cancer Ther.. 3. 29-37 (2004)

J.O.Trent, H.Tamamura, et al.: "Lipid Bilayer Simulations of CXCR4 with Inverse Agonists and Weak Partial Agonists."J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

J.O.Trent、H.Tamamura 等人：“使用反向激动剂和弱部分激动剂对 CXCR4 进行脂质双层模拟。”J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

H.Tamamura, et al.: "Enhancement of the T140-based Pharmacophores Leads to the Development of More Potent and Bio-stable CXCR4 Antagonists."Org.Biomol.Chem.. 1. 3663-3669 (2003)

H.Tamamura 等人：“基于 T140 的药效团的增强导致了更有效和生物稳定的 CXCR4 拮抗剂的开发。”Org.Biomol.Chem.. 1. 3663-3669 (2003)