低分子CXCR4アンタゴニストT140を基盤構造とした抗エイズ治療薬の開発研究

基于低分子CXCR4拮抗剂T140的抗艾滋病治疗药物的研发

• 批准号: 13771330
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13771330/
• 关键词: ケモカインレセプター; コレセプター; CXCR4アンタゴニスト; T140; T細胞指向性; 構造活性相関研究; 生体内安定性; 非ペプチド化; ケモカイン受容体; CXR4拮抗剤; HIVコレセプター; docking analysis; 生体内安定化; コンホメーション固定化; (E)-アルケンジペプチドイソスター

最近、HIVの標的細胞への侵入機構の解明に関する研究が飛躍的に進み、特にケモカインレセプターCCR5,CXCR4がHIVの感染に必要な第二受容体であることが報告されて以来、このCCR5,CXCR4に対するHIVの結合を阻害する薬剤が有望視されている。本研究では、T細胞指向性HIV(X4-HIV-1)のコレセプターCXCR4の拮抗剤であるペプチド性化合物T22及びその低分子誘導体T140を基盤化合物とした抗エイズ治療薬の開発研究を行った。ケモカイン自体は約70残基の長鎖ペプチドであるので、T140のような低分子を基盤とするCXCR4アンタゴニストは、非常に有望であると考えられる。まず、T22およびT140の構造活性相関研究より得られた結果をもとに、T140をさらなる高活性低毒性の低分子化合物に誘導し、また、非ペプチド化を行い、生体内安定性の向上をはかった。具体的には今年度、マウス血清、およびラット肝臓ホモジネート処理においても安定なT140誘導体を見い出した。その際、N末端をアシル化修飾することにより、この部位が新たなpharmacophoreになることがわかり、新規高活性CXCR4アンタゴニスト4F-benzoyl-TE14011を創出した。また、T140のpharmacophoreであるArg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む環状ペンタペプチドライブラリーを構築し、この中からT140に匹敵する高活性を有する化合物FC131を見い出した。本化合物は、分子量約700であり、低分子CXCR4アンタゴニストのリード化合物として有用であると思われる。また、種々のペプチド結合等価体をT140やFC131誘導体に導入して、非ペプチド化を行い、医薬品としてのprofileの向上をはかった。

最近，研究已经在阐明HIV进入靶细胞的机制方面取得了巨大进展，并且由于据报道，趋化因子受体CCR5和CXCR4是HIV感染所需的第二种受体，因此抑制HIV与CCR5和CXCR4结合的药物已证明是有可能的。在这项研究中，我们基于肽化合物T22进行了对抗AID疗法的研究，T22是T-Cell指导的HIV（X4-HIV-1）的共受体CXCR4及其小分子衍生物T140的拮抗剂。由于趋化因子本身是约70个残基的长链肽，因此基于小分子的CXCR4拮抗剂（例如T140）被认为是高度前景的。首先，基于从T22和T140的结构活性关系研究获得的结果，诱导T140进一步高活性和低毒性低分子量化合物，并且也非肽形成以提高体内稳定性。具体来说，今年，我们甚至在小鼠血清和大鼠肝匀浆治疗中也发现了稳定的T140衍生物。目前，N末端的酰化修饰允许形成新的药效团，从而形成了一种新型的高度活跃的CXCR4拮抗剂4F-苯甲酰基-TE14011。此外，构建了一个含有T140 PharmaCophores arg^2，nal^3，tyr^5和arg^<14>的环状五肽库，并且从这些型中构建了具有与T140相当可比的高活性的化合物FC131。该化合物的分子量约为700，被认为是小分子CXCR4拮抗剂的铅化合物。此外，将各种肽键等效物引入T140和FC131衍生物中，以使其无肽，并改善了药物的特征。

项目成果

H.Tamamura, et al.: "Development of Specific CXCR4 Inhibitors Possessing High Selectivity Indexes as Well as Complete Stability in Serum Based on an Anti-HIV Peptide T14O"Bioorg. Med. Chem. Lett.. 11・14. 1897-1902 (2001)

H.Tamamura 等人：“基于抗 HIV 肽 T14O 开发具有高选择性指数和完全稳定性的特异性 CXCR4 抑制剂”，《Bioorg》，1897-1902 年。 (2001)

N.Fujii, H.Tamamura: "Peptide-lead CXCR4 Antagonists with High Anti-HIV Activity"Current Opinion in Investigational Drugs. 2・9. 1198-1202 (2001)

N.Fujii，H.Tamamura：“具有高抗 HIV 活性的肽主导 CXCR4 拮抗剂”研究药物的当前观点 2・9（2001）。

Tamamura H, et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nanomolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains"J.Med.Chem.. (In press). (2003)

Tamamura H 等人：“减少 HIV 蛋白酶抑制剂的肽特征，对多重耐药 HIV-1 菌株表现出纳摩尔效力”J.Med.Chem..（正在出版）。

Otaka A, et al.: "Remodeling of gp41-C34 Peptide Leads to Highly Effective Inhibitors of the Fusion of HIV-1 with Target Cells"Angew.Chem.Int.Ed.. 41・16. 2937-2940 (2002)

Otaka A 等人：“gp41-C34 肽的重塑导致 HIV-1 与靶细胞融合的高效抑制剂”Angew.Chem.Int.Ed. 41・16 (2002)。

H.Tamamura, et al.: "Synthesis and Evaluation of Pseudopeptide Analogs of a Specific CXCR4 Inhibitor, T140 : The Insertion of an (E)-Alkene Dipeptide Isostere into the βII'-Turn Moiety"Bioorg. Med. Chem. Lett.. (in press).

H. Tamamura 等人：“特定 CXCR4 抑制剂 T140 的伪肽类似物的合成和评估：将 (E)-烯烃二肽等排体插入到 βII-转角部分”Bioorg Lett。 （在新闻）。