低分子CXCR4アンタゴニストT140を基盤構造とした抗エイズ治療薬の開発研究

基于低分子CXCR4拮抗剂T140的抗艾滋病治疗药物的研发

• 批准号: 13771330
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13771330/
• 关键词: ケモカインレセプター; コレセプター; CXCR4アンタゴニスト; T140; T細胞指向性; 構造活性相関研究; 生体内安定性; 非ペプチド化; ケモカイン受容体; CXR4拮抗剤; HIVコレセプター; docking analysis; 生体内安定化; コンホメーション固定化; (E)-アルケンジペプチドイソスター

最近、HIVの標的細胞への侵入機構の解明に関する研究が飛躍的に進み、特にケモカインレセプターCCR5,CXCR4がHIVの感染に必要な第二受容体であることが報告されて以来、このCCR5,CXCR4に対するHIVの結合を阻害する薬剤が有望視されている。本研究では、T細胞指向性HIV(X4-HIV-1)のコレセプターCXCR4の拮抗剤であるペプチド性化合物T22及びその低分子誘導体T140を基盤化合物とした抗エイズ治療薬の開発研究を行った。ケモカイン自体は約70残基の長鎖ペプチドであるので、T140のような低分子を基盤とするCXCR4アンタゴニストは、非常に有望であると考えられる。まず、T22およびT140の構造活性相関研究より得られた結果をもとに、T140をさらなる高活性低毒性の低分子化合物に誘導し、また、非ペプチド化を行い、生体内安定性の向上をはかった。具体的には今年度、マウス血清、およびラット肝臓ホモジネート処理においても安定なT140誘導体を見い出した。その際、N末端をアシル化修飾することにより、この部位が新たなpharmacophoreになることがわかり、新規高活性CXCR4アンタゴニスト4F-benzoyl-TE14011を創出した。また、T140のpharmacophoreであるArg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む環状ペンタペプチドライブラリーを構築し、この中からT140に匹敵する高活性を有する化合物FC131を見い出した。本化合物は、分子量約700であり、低分子CXCR4アンタゴニストのリード化合物として有用であると思われる。また、種々のペプチド結合等価体をT140やFC131誘導体に導入して、非ペプチド化を行い、医薬品としてのprofileの向上をはかった。

Recently, there has been significant progress in understanding the mechanisms of HIV target cell invasion. In particular, CCR5 and CXCR4 are essential secondary receptors for HIV infection. Since the report, agents that block HIV binding to CCR5 and CXCR4 are expected to appear. This study is aimed at the development of therapeutic agents for T cell-directed HIV(X4-HIV-1), including T22 and T140, which are antagonists of CXCR4. CXCR4 has a long chain of about 70 residues, and T140 has a low molecular weight. The results of structure-activity correlation studies on T22 and T140 showed that T140 was highly active and low toxic, and its induction, non-inhibition and stability in vivo were improved. Specific to this year, the serum, the liver, the treatment, the stability of the T140 inducer. CXCR4 is highly active and has been modified by N-terminal modification. FC131, a compound with high activity comparable to T140, was found in the structure of T140 and its pharmacophore Arg^2, Nal^3, Tyr^5, Arg ^<14>. The compound has a molecular weight of about 700 and a low molecular weight of CXCR4. The introduction of T140 and FC131 inducers, the introduction of non-selective agents, and the upward movement of the profile of medical products

项目成果

H.Tamamura, et al.: "Development of Specific CXCR4 Inhibitors Possessing High Selectivity Indexes as Well as Complete Stability in Serum Based on an Anti-HIV Peptide T14O"Bioorg. Med. Chem. Lett.. 11・14. 1897-1902 (2001)

H.Tamamura 等人：“基于抗 HIV 肽 T14O 开发具有高选择性指数和完全稳定性的特异性 CXCR4 抑制剂”，《Bioorg》，1897-1902 年。 (2001)

N.Fujii, H.Tamamura: "Peptide-lead CXCR4 Antagonists with High Anti-HIV Activity"Current Opinion in Investigational Drugs. 2・9. 1198-1202 (2001)

N.Fujii，H.Tamamura：“具有高抗 HIV 活性的肽主导 CXCR4 拮抗剂”研究药物的当前观点 2・9（2001）。

Tamamura H, et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nanomolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains"J.Med.Chem.. (In press). (2003)

Tamamura H 等人：“减少 HIV 蛋白酶抑制剂的肽特征，对多重耐药 HIV-1 菌株表现出纳摩尔效力”J.Med.Chem..（正在出版）。

Otaka A, et al.: "Remodeling of gp41-C34 Peptide Leads to Highly Effective Inhibitors of the Fusion of HIV-1 with Target Cells"Angew.Chem.Int.Ed.. 41・16. 2937-2940 (2002)

Otaka A 等人：“gp41-C34 肽的重塑导致 HIV-1 与靶细胞融合的高效抑制剂”Angew.Chem.Int.Ed. 41・16 (2002)。

H.Tamamura, et al.: "Synthesis and Evaluation of Pseudopeptide Analogs of a Specific CXCR4 Inhibitor, T140 : The Insertion of an (E)-Alkene Dipeptide Isostere into the βII'-Turn Moiety"Bioorg. Med. Chem. Lett.. (in press).

H. Tamamura 等人：“特定 CXCR4 抑制剂 T140 的伪肽类似物的合成和评估：将 (E)-烯烃二肽等排体插入到 βII-转角部分”Bioorg Lett。 （在新闻）。