ゲノム情報に基づく耐性マラリアの新規化学療法薬の開発研究

基于基因组信息的耐药性疟疾化疗新药研发

• 批准号: 14021037
• 负责人: 北出 幸夫
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021037/
• 关键词: ゲノム; 感染症; 酵素; 生理活性; 有機化学; 抗マラリア薬

本年度の研究成果に以下まとめた。1.本研究におけるリード化合物として選定したnoraristeromycin(NAM)の化学修飾を検討し、塩基部2位へのフッ素原子を導入した誘導体を合成した。また、塩基部6位アミノ基を化学修飾した誘導体の合成も行った。2.NAMの糖部化学修飾体として、3',4'-位にエポキシ基を有する誘導体の合成も行った。本化合物は、ヒト酵素^2およびマラリア原虫酵素に対して顕著な拮抗阻害活性を認めなかったが、ヒト酵素に対してアフイニティーラベル化能を示した。3.塩基部2位にアミノ基を有するエポキシ誘導体も両酵素に対して顕著な拮抗阻害活性を示さなかったが、ヒト酵素およびマラリア原虫酵素に対してアフィニティーラペル化能を示.した。塩基部2位への極性置換基の導入は、酵素に対する選択性に変化をもたらし、選択的阻害活性を増強をもたらした。4.多数のサンブルの酵素阻害活性を評価に供するため、精製操作が簡便であるHis-tag型マラリア原虫酵素(His-P.falciparum酵素)およびHis-tag型ヒト酵素(His-Human酵素)の発現系の構築および発現・精製を試み、それに成功した。5.P.f.SAH hydrolaseに存在する特徴的な41アミノ酸挿入配列に注目し、この挿入配列の特性評価を試みた。その結果、キメラ型組換え酵素(His-HPH, His-PHP)の発現系を構築し、発現・精製に成功し、それらキメラ型酵素の性質を現在調べている。

The research results of this year are as follows. 1. The chemical modification of noralistericin (NAM) was studied and the induction of noralistericin (NAM) was synthesized. Chemical modification of the 6-position of the base and synthesis of the inducer 2. Synthesis of NAM sugar moiety chemical modifiers and inducers at the 3',4'-position This compound has antagonistic and inhibitory activity against Hort enzyme ^2 and Marilia parasite enzymes, and has been shown to have antagonistic and inhibitory activity against Hort enzymes. 3. The base 2 position of the enzyme has the ability to induce the enzyme to inhibit the activity of the enzyme.した。The introduction of polar substitution groups at the base of the enzyme increases the activity of selective enzymes. 4. The construction, development and purification of His-tag-type protozoan enzyme (His-P.falciparum enzyme) and His-tag-type protozoan enzyme (His-Human enzyme) production system were successfully carried out. 5. P.f. SAH hydrolase has 41 characteristics, and the acid sequence is evaluated. As a result, the development system of His-HPH, His-PHP was constructed, developed and refined successfully, and the properties of His-HPH and His-PHP were adjusted.

项目成果

Yukio Kitade: "Synthesis of base-modified noraristeromycin derivatives…"Tetrahedron. 58. 1271-1277 (2002)

Yukio Kitade：“碱基修饰的去甲大霉素衍生物的合成……”Tetrahedron 58. 1271-1277 (2002)

Hiroharu Kojima: "Synthesis of noraristeromycin analogues possessing…"Nucleic Acids Research Supplement. 2. 141-142 (2002)

Hiroharu Kojima：“具有……的去甲李斯特霉素类似物的合成”《核酸研究增刊》2. 141-142 (2002)。