抗マラリア活性を有する炭素環フルオロヌクレオシドの合成

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当研究室では、抗マラリア薬の開発を目的に化学合成および遺伝子工学の手法を用いて多角的に研究を進めている。最近、抗マラリア薬開発の標的分子となるマラリア原虫の酵素(SAH hydrolase)を発現・精製することに成功した。最近、フッ素原子の置換した炭素環ヌクレオシドがマラリア原虫酵素を選択的に阻害することを見出した。そこで本件究では、抗マラリア薬の開発を目的に塩基部および糖部を化学修飾した炭素環フルオロヌクレオシド誘導体を中心に合成し、それら誘導体のSAH hydrolase阻害活性を評価する。前年度は、2-フルオロノルアリステロマイシンおよびその糖部、または塩基部修飾体の合成を実施し、熱帯勢マラリア原虫酵素に対する阻害活性を調べた。1 前年度に引き続きアデニン塩基部2位に各種置換基を有するノルアリステオマイシン誘導体を合成した。2 ネプラノシンAの糖部二重結合部分の還元体であるアリステロマイシンの糖部の合成を実施し、対応する2-フルオロアリステロマイシンを合成した。3 さらに、その他の2位置換アリステロマイシンの合成法を確立した。4 本年度に合成できた炭素環ヌクレオシド誘導体のマラリア原虫およびヒトSAH hydrolase阻害活性を調べたところ、期待どおりに塩基部2位フッ素原子を有するアリシテロマイシンに熱帯熱マラリア原虫酵素に対する選択性を有することを確認した。