ゲノム情報に基づく耐性マラリアの新規化学療法薬の開発研究

基于基因组信息的耐药性疟疾化疗新药研发

基本信息

  • 批准号:
    13226034
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2001 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

既に、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)由来の遺伝子組換えSAH hydrolaseの発現・精製に成功し、本タンパク質がSAH hydrolase酵素活性を有することを証明している[J. Biochem.,29,101-105(2000)]。炭素環ヌクレオシド誘導体である2-フルオロネプラノシンA(FNPA)が選択的にマラリア原虫SAH hydrolaseを阻害することを見出している。また、FNPAが耐性熱帯熱マラリア原虫の生育も特異的に阻害し、SAH hydrolase阻害結果と良く符合することを確認している。本研究では、熱帯熱マラリア原虫由来の組換えSAH hydrolaseを標的酵素とする炭素環ヌクレオシド系抗マラリア薬開発を目的に研究を実施し、以下のような成果を得た。1.現在までに得られたヒトSAH hydrolaseの活性中心に関する知見や予備的検討の結果を基に,マラリア原虫組換え型SAH hydrolaseに対して選択的阻害活性が期待される塩基部2位および8位を修飾した炭素環ヌクレオシドを分子設計・合成した。その結果、塩基部2位への化学修飾がマラリア原虫酵素に対して選択的阻害活性を小すことを確認した。2.糖部を修飾した炭素環ヌクレオシドの分子設計・合成し、そのマラリア原虫阻害活性を検討したところ、糖部4位への化学修飾が有効であることが判った。3.マラリア原虫組換え型SAHhydrolaseに関して、熱帯熱マラリア原虫Plasmodium falciparumのRNAを用いたRT-PCR法によるcDNAクローニング、大腸菌での発現および精製に成功した。さらに、本酵素の大量精製を行うため、ヒスチジン・タグ融合酵素の精製法も確立した。4.この際、多くのサンプルの阻害活性を調べるため、ピトおよびマラリア遺伝子組換え酵素を用いて環境に配慮した迅速で簡便な検査システムも開発した。
The origin of Plasmodium falciparum, the generation and purification of SAH hydrolase, and the existence of SAH hydrolase enzyme activity were proved [J. Biochem., 29,101-105(2000)]。The carbon ring inhibitor A(FNPA) is a selective inhibitor of SAH hydrolase. FNPA is resistant to heat and protozoa specific inhibition, SAH hydrolase inhibition results are consistent with these results. In this study, we carried out the research on the origin of heat transfer, SAH hydrolase target enzyme and carbon ring enzyme system for anti-heat transfer development, and obtained the following results. 1. Now we have obtained the results of preliminary studies on the activity center of SAH hydrolase, and the molecular design and synthesis of SAH hydrolase with different protozoan groups are expected to inhibit the activity of SAH hydrolase. As a result, chemical modification of the base 2 position of the protein was confirmed to inhibit the activity of the selected enzyme. 2. Molecular design, synthesis, and protozoal inhibition of carbohydrate moiety modification 3. The RNA of Plasmodium falciparum was successfully purified by RT-PCR. The purification method of fusion enzyme was established. 4. In this case, the inhibition activity of multi-enzyme is regulated, and the enzyme sub-group is used in the environment for quick detection.

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Yukio Kitada: "Synthesis of base-modified noraristeromycin"Tetrahedron. 58. 1271-1277 (2002)
Yukio Kitada:“碱基修饰的去甲大霉素的合成”四面体。
  • DOI:
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    0
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  • 批准号:
    X00090----357162
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    1978
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
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知道了