遺伝子欠損マウスを用いたアポトーシス抑制に伴う発癌機構の解明

使用基因缺陷小鼠阐明与细胞凋亡抑制相关的致癌机制

• 批准号: 14028033
• 负责人: 酒巻 和弘
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028033/
• 关键词: カスパーゼ; アポトーシス; デスレセプター; ノックアウトマウス

カスパーゼ8は、デスレセプターを介するアポトーシス誘導に必要なだけでなく、ミトコンドリアからチトクロームCの流出が引き金となるアポトーシス誘導系においてもシグナルの増幅に欠かせない分子である。このためカスパーゼ8を欠損した細胞は、不死化の性質を獲得し癌化する可能性が考えられた。このことを検証するために本研究を行った。カスパーゼ8遺伝子欠損マウスより樹立した繊維芽細胞株(Caspase-8^<-/-> MEF細胞)は、Fasのようなデスレセプターからのアポトーシス誘導に対して抵抗性を示すが、軟寒天培地中では増殖できなかった。c-mycやK-rasを高発現した亜株においても軟寒天培地中では増殖能は認められず、がん細胞としての特異性を示さなかった。興味深いことに、Caspase-8^<-/-> MEF細胞は小胞体ストレスによるアポトーシス誘導に対しても抵抗性を示した。また、片側の染色体上のカスパーゼ8遺伝子が欠損したヘテロ接合型の変異マウスは、加齢と伴に種々の組織においてリンパ球系細胞からなる腫瘍が高頻度で発生することが確認された。しかし腫瘍細胞を正常なマウスに移植しても、新たに腫瘍は形成されず転移能を有していないことが判明した。これらの結果より、カスパーゼ8を欠いた細胞は免疫細胞等によるデスレセプターを介した細胞障害性活性に対して抵抗性を示し、生体の防御機構から逃れることができるが、カスパーゼ8欠損細胞が不死化及び癌化するためにはさらに遺伝的変異が必要であると考えられた。

カ ス パ ー ゼ 8 は, デ ス レ セ プ タ ー を interface す る ア ポ ト ー シ ス induced に necessary な だ け で な く, ミ ト コ ン ド リ ア か ら チ ト ク ロ ー ム C の outflow が lead き gold と な る ア ポ ト ー シ ス induction system に お い て も シ グ ナ ル の rights of に owe か せ な い molecular で あ る. <s:1> ためカスパ ためカスパ ゼ8を underdamaged <s:1> た cells <e:1> and the undying <s:1> properties を obtain the possibility of carcinogenesis of <s:1> が study えられた. <s:1> <s:1> とを検 certifies するために this study を conducts った. 8 heritage カ ス パ ー ゼ 伝 son owe loss マ ウ ス よ り set し た 繊 d bud cell lines (Caspase - 8 ^ < - / - > MEF cells) は, Fas の よ う な デ ス レ セ プ タ ー か ら の ア ポ ト ー シ ス induced に し seaborne て resistance を shown す が, soft sees in the petty で は raised colonization で き な か っ た. C - myc や K - ras を high 発 now し た 亜 strains に お い て も soft sees in the petty で は rights can yield は recognize め ら れ ず, が ん cells と し て の specificity を shown さ な か っ た. Fun deep い こ と に, Caspase - 8 ^ < - / - > MEF cells は small cell body ス ト レ ス に よ る ア ポ ト ー シ ス induced に し seaborne て も resistance を shown し た. ま た, piece side の chromosome の カ ス パ ー ゼ 8 heritage 伝 が son owe loss し た ヘ テ ロ mating type の - different マ ウ ス は, 齢 と with に kind 々 の organization に お い て リ ン パ ball cell か ら な る swollen sores が high frequency で 発 raw す る こ と が confirm さ れ た. し か し swollen sores を normal cell な マ ウ ス に transplantation し て も, new た に swollen sores は form さ れ ず move planning can have し を て い な い こ と が.at し た. こ れ ら の results よ り, カ ス パ ー ゼ 8 を owe い た は immune cells such as に よ る デ ス レ セ プ タ ー を interface し た cells handicap of sexual activity に し seaborne て resistance を し, living body の defense agency か ら fled れ る こ と が で き る が, カ ス パ ー ゼ 8 owe が damage cells die and び canceration す る た め に は さ ら に but 伝 - different が necessary で あ る と え test Youdaoplaceholder0.

项目成果

Shin Yonehara: "Death receptor Fas and autoimmune disease : from the original generation to therapeutic application of agonistic anti-Fas monoclonal antibody"Cytokine Growth Factor Rev.. 13. 393-402 (2002)

Shin Yonehara：“死亡受体Fas和自身免疫性疾病：从激动性抗Fas单克隆抗体的最初产生到治疗应用”Cytokine Growth Factor Rev.. 13. 393-402 (2002)

Kazuhiro Sakamaki: "Ex vivo whole-embryo culture of caspase-8-deficient embryos normalize their aberrant phenotypes in the developing neural tube and heart"Cell Death and Differentiation. 9(11). 1196-1206 (2002)

Kazuhiro Sakamaki：“Caspase-8 缺陷胚胎的离体全胚胎培养使发育中的神经管和心脏中的异常表型正常化”细胞死亡和分化。

Kazuhiro Sakamaki: "Physiological and pathological cell deaths in the reproductive organs"Cell Structure and Function. 28(1). 31-40 (2003)

Kazuhiro Sakamaki：“生殖器官中的生理和病理性细胞死亡”细胞结构和功能。