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Study of apoptotic induction through siRNA of c-FLIP in squamous cell carcinoma cells

c-FLIP siRNA诱导鳞状细胞癌细胞凋亡的研究

基本信息

批准号：
19390524
负责人：
IWASE Masayasu
金额：
$ 10.73万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

FasL/TRAILはデスレセプター(Fas/DR4, DR5)と結合すると、速やかにFADDとcaspase-8との複合体、DISCを形成する。c-FLIPは、DISC形成に際してcaspase-8とヘテロダイマーを形成してcaspase-8の活性化を抑制する。本研究では、扁平上皮癌細胞のc-FLIPの発現に着目し、その制御機序について検討した。その結果、c-FLIPのアンチセンスを導入した扁平上皮癌細胞が抗Fas抗体やTRAIL誘導アポトーシスの感受性を亢進することを確認した。扁平上皮癌を含む種々の癌細胞はFasやTRAILRを高発現しているが、FasLやTRAILによるアポトーシスに抵抗性を示すことが多い。頭頸部癌治療に汎用されている、CDDP、5-FUおよびDOCは癌細胞のFasの発現増強やc-FLIPの発現抑制を介してデスレセプター誘導アポトーシスを亢進することを示した。すなわち、扁平上皮癌細胞のアポトーシス誘導経路としてextrinsic経路も重要であることを示唆するものである。本研究では、分子標的として臨床的に注目されている薬剤について、扁平上皮癌細胞のデスレセプター誘導アポトーシスへの影響について検討した。分子標的薬剤として抗EGFR抗体(C225)、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(AG1478)、PI 3-K阻害剤(LY294002、wortmannin)、プロテアソーム阻害剤(MG132)とHDAC阻害剤(SAHA)を用いた。EGFR阻害剤、PI 3-K阻害剤およびプロテアソーム阻害剤で処理した扁平上皮癌細胞は、抗Fas抗体およびTRAIL誘導アポトーシスがc-FLIPの発現抑制を介して亢進された。プロテアソーム阻害剤は、DR4およびDR5の発現も増強した。さらに、これらの阻害剤は癌細胞のBcl-2ファミリーやIAPファミリーの発現変化も誘導した。

FasL/TRAIL complex (Fas/DR4, DR5), FADD, caspase-8, DISC, etc. c-FLIP inhibits caspase-8 activation during DISC formation This study is aimed to investigate the development of c-FLIP in squamous cell carcinoma cells and its regulatory mechanisms. The results showed that c-FLIP was introduced into squamous cell carcinoma cells and the sensitivity of TRAIL was increased. squamous cell carcinoma cells containing Fas, TRAILR, FasL, TRAIL, and other genes are highly expressed and resistant to Fas, TRAILR, and TRAIL. CDDP, 5-FU and DOC are widely used in the treatment of head and neck cancer to inhibit the expression of Fas in cancer cells. In squamous cell carcinoma, the expression of the extrinsic pathway is very important. This study investigated the effects of molecular targets on the development of squamous cell carcinoma induced by drug therapy and clinical attention. Molecular target agents include anti-EGFR antibody (C225), EGFR receptor inhibitor (AG1478), PI3-K inhibitor (LY294002, wortmannin), anti-EGFR inhibitor (MG132) and HDAC inhibitor (SAHA). EGFR inhibitor, PI3-K inhibitor and anti-Fas antibody, and TRAIL inhibitor inhibit the expression of c-FLIP. The development of DR4 and DR5 is enhanced. In addition, the inhibitor of Bcl-2 and IAP can induce the development of cancer cells.