新しい医薬資源からの抗腫瘍性天然物の探索とその分子標的の解明

从新的药物资源中寻找抗肿瘤天然产物并阐明其分子靶点

• 批准号: 14030006
• 负责人: 大泉 康
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030006/
• 关键词: 抗がん剤; アポトーシス; 海洋天然物; 真菌由来化合物; 薬用植物成分; PI3キナーゼ; HSP90; Ca^<2+>-ATPase

新たながん治療薬の開発は創薬研究における最大の課題とされ、医薬品開発に役立つ有用なリード化合物発見の重要性が増大してきている。近年、抗がん剤などの薬剤がアポトーシスを誘導することにより抗腫瘍作用を発揮することが明らかになり、新たながん治療薬の開発において、アポトーシス誘導物質の有用性が注目されている。そこで、本研究では、抗がん剤のリード化合物の発見およびそのアポトーシスの誘導機構解明を目指して、天然由来のアポトーシス誘導物質の探索およびその作用機序の解明を行なった。その結果、熱帯産海綿由来のhalenaquinoneが、PC12細胞において、不可逆的なPI3-キナーゼの阻害により生存因子であるAkt活性化を抑制してアポトーシスを誘導することが判明した。また、真菌由来化合物のIC101が、HSP90の自己リン酸化の抑制に基づくHSP90の不活性化および生存関連タンパク質に対する保護作用の抑制により、L1210細胞のアポトーシスを誘導することが明らかとなった。さらに、東南アジア原産薬用植物マンゴスチンの成分α-およびγ-mangostinが、Ca^<2+>-ATPaseの阻害によってPC12細胞のアポトーシスを誘導することを発見した。一方、新たにL1210細胞のアポトーシス誘導作用を有するサポニン類S-1およびS-2をユリ科植物より単離した。したがって、これらの天然薬物は新たな分子標的治療薬の有望なリード化合物およびアポトーシスの分子機構解明ための有用な薬理学的ツールとなることが期待される。

New た な が ん treatment 薬 の open 発 は gen 薬 research に お け る biggest の subject と さ れ, medical 薬 open 発 に servants made useful つ な リ ー ド compound 発 see の importance が raised large し て き て い る. In recent years, resisting が ん tonic な ど の 薬 tonic が ア ポ ト ー シ ス を induced す る こ と に よ り resistance swollen sores role を 発 swing す る こ と が Ming ら か に な り, new た な が ん treatment 薬 の open 発 に お い て, ア ポ ト ー シ ス inductive substance の usefulness が attention さ れ て い る. そ こ で, this study で は, resisting が ん tonic の リ ー ド compound の 発 see お よ び そ の ア ポ ト ー シ ス の induced agencies interpret を refers し て, natural origin の ア ポ ト ー シ ス inductive substance の explore お よ び そ の function machine sequence の interpret を line な っ た. そ の results, hot 帯 sponge production origin の halenaquinone が, PC12 cells に お い て and irreversible な PI3 - キ ナ ー ゼ の resistance against に よ り survival factor で あ る Akt activation を inhibit し て ア ポ ト ー シ ス を induced す る こ と が.at し た. ま た, fungal origin compound の IC101 が, HSP90 の himself リ ン acidification の inhibit に base づ く HSP90 の not activeness お よ masato び survival even タ ン パ ク qualitative に す seaborne る protection の inhibit に よ り, L1210 cell の ア ポ ト ー シ ス を induced す る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に, southeast ア ジ ア origin 薬 with plant マ ン ゴ ス チ ン の composition of alpha お よ び gamma mangostin が, Ca ^ 2 + > < - ATPase の resistance against に よ っ て PC12 cells の ア ポ ト ー シ ス を induced す る こ と を 発 see し た. One party, the new た に L1210 cell の ア ポ ト ー シ ス entrainment を have す る サ ポ ニ ン S - 1 お よ び S - 2 を ユ リ plants よ り 単 from し た. し た が っ て, こ れ ら の natural 薬 は new た な molecular target therapy 薬 の is expected to be な リ ー ド compound お よ び ア ポ ト ー シ ス の molecular agencies interpret た め の useful な 薬 neo-confucianism of ツ ー ル と な る こ と が expect さ れ る.

项目成果

Ping Li: "Picrosides I and II, selective enhancers of the mitogen-activated protein kinase-dependent signaling pathway in the action of neuritogenic substances on PC12D cells"Life Sci.. 71. 1821-1835 (2002)

李平：“胡黄连苷 I 和 II，丝裂原激活蛋白激酶依赖性信号通路的选择性增强剂，在神经突物质对 PC12D 细胞的作用中”生命科学 71. 1821-1835 (2002)

Mayumi Abe: "Goniodomin A, an antifungal polyether macrolide, exhibits antiangiogenic activities via inhibition of actin reorganization in endothelial cells"J. Cell. Physiol.. 190. 109-116 (2002)

Mayumi Abe：“Goniodomin A 是一种抗真菌聚醚大环内酯，通过抑制内皮细胞中的肌动蛋白重组而表现出抗血管生成活性”J.

Ellyawati Candra: "Potent apoptotic effects of saponins from Liliaceae plants in L1210 cells"J. Pharm. Pharmacol.. 54. 257-262 (2002)

Ellyawati Candra：“百合科植物皂苷对 L1210 细胞的有效凋亡作用”J。

Yutaro Obara: "β-Eudesmol induces neurite outgrowth in rat pheochromocytoma cells, accompanied by an activation of mitogen-activated protein kinase"J. Pharm. Exp. Ther.. 301. 803-811 (2002)

Yutaro Obara：“β-Eudesmol 诱导大鼠嗜铬细胞瘤细胞中的神经突生长，并伴有丝裂原激活蛋白激酶的激活”J. Ther. 301. 803-811 (2002)

Dileep Kumar Rohra: "Stimulated tyrosine phosphorylation of phosphatidylinositol 3-kinase causes acidic pH-induced contraction in spontaneously hypertensive rat aorta"J. Pharm. Exp. Ther.. 303. 1255-1264 (2002)

Dileep Kumar Rohra：“磷脂酰肌醇 3-激酶的刺激酪氨酸磷酸化导致自发性高血压大鼠主动脉酸性 pH 诱导收缩”J.