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新しい医薬資源からの抗腫瘍性天然物の探索とその分子標的の解明

从新的药物资源中寻找抗肿瘤天然产物并阐明其分子靶点

基本信息

批准号：
14030006
负责人：
大泉康
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

新たながん治療薬の開発は創薬研究における最大の課題とされ、医薬品開発に役立つ有用なリード化合物発見の重要性が増大してきている。近年、抗がん剤などの薬剤がアポトーシスを誘導することにより抗腫瘍作用を発揮することが明らかになり、新たながん治療薬の開発において、アポトーシス誘導物質の有用性が注目されている。そこで、本研究では、抗がん剤のリード化合物の発見およびそのアポトーシスの誘導機構解明を目指して、天然由来のアポトーシス誘導物質の探索およびその作用機序の解明を行なった。その結果、熱帯産海綿由来のhalenaquinoneが、PC12細胞において、不可逆的なPI3-キナーゼの阻害により生存因子であるAkt活性化を抑制してアポトーシスを誘導することが判明した。また、真菌由来化合物のIC101が、HSP90の自己リン酸化の抑制に基づくHSP90の不活性化および生存関連タンパク質に対する保護作用の抑制により、L1210細胞のアポトーシスを誘導することが明らかとなった。さらに、東南アジア原産薬用植物マンゴスチンの成分α-およびγ-mangostinが、Ca^<2+>-ATPaseの阻害によってPC12細胞のアポトーシスを誘導することを発見した。一方、新たにL1210細胞のアポトーシス誘導作用を有するサポニン類S-1およびS-2をユリ科植物より単離した。したがって、これらの天然薬物は新たな分子標的治療薬の有望なリード化合物およびアポトーシスの分子機構解明ための有用な薬理学的ツールとなることが期待される。

The greatest challenge in the development of new therapeutic agents and the discovery of useful compounds in the development of medical drugs is increasing in importance. In recent years, the development of anti-tumor agents and the usefulness of anti-tumor inducing substances have been highlighted. In this study, the discovery and induction mechanism of anti-drug compounds were studied, and the mechanism of action of naturally derived anti-drug compounds was investigated. The results showed that halenaquinone, PC12 cells, irreversible PI3-induced inhibition factor, Akt activation inhibition factor, and IP3-induced inhibition factor were all identified. The inhibition of IC101 and HSP90 self-acidification by fungus-derived compounds, the inhibition of HSP90 inactivation and survival-related protein protection, and the induction of apoptosis in L1210 cells are also discussed. In this paper, the discovery of α-and γ-mangostin, Ca^<2+>-ATPase inhibition and PC12 cell apoptosis in native plants was reported. A new type of S-1 and S-2 cells were isolated from L1210 cells. Natural compounds are expected to be new molecular targets for therapeutic purposes, and their molecular mechanisms are expected to be useful.