新しい分子標的抗がん剤開発を目的として新規抗腫瘍性天然物の探索と作用機序の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

近年、血管新生阻害およびアポトーシス誘導療法が新しいがんの治療法として注目されている。そこでまず、海洋生物、カビおよび薬用植物由来の化合物についてアポトーシス誘導活性を検討した。その結果、10種の化合物に顕著なアポトーシス誘導作用を見いだした。そのうちカビ由来のアルテラミドAおよびオフィオボリンAは、JNK1/2のリン酸化を促進し、アポトーシスの実行因子であるカスパーゼ3の活性化を引き起こすことが明らかになった。次に、これまでの研究で、アポトーシス誘導物質ハレナキノンが、PI3キナーゼを阻害することを見出した。そこで、種々の誘導体を合成し、構造活性相関を検討したところ、ハレナキノンの3位のケトンが活性発現に重要な役割を果たしていることが明らかになった。ハレナキノンと類似した部分構造を有するアポトーシス誘導物質ワートマニンが、分子内ケトンを介したマイケル付加によりPI3キナーゼと不可逆的に結合することにより、PI3キナーゼ阻害作用を示すことが報告されていることから、ハレナキノンはワートマニンと同様の作用機序で活性を発現しでいることが示唆された。固形がん組織は自らの高い代謝を維持し増殖するために、様々な誘導因子を放出することで血管の新生を促進し、栄養の供給を図ろうとする。従って、がんによって誘導される血管新生を特異的に阻害することが出来れば、がんの治療における優れた治療法が確立すると期待されている。血管新生阻害作用を有することを見出したゴニオドミンAが、アクチンのストレスファイバーの形成を阻害することを見出した。さらに、G蛋白質のβγサブユニットおよびRhoを強制発現させた細胞においても、アクチンのストレスファイバーの形成を阻害した。これらの結果より、ゴニオドミンAはRho以下の経路に作用してストレスファイバイーの形成を阻害しているいることが示唆された。