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新しい医薬資源からの抗がん性物質の探索と分子標的の解明

从新的药物资源中寻找抗癌物质并阐明分子靶点

基本信息

批准号：
16023212
负责人：
大泉康
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、抗がん剤のリード化合物の発見およびその血管新生阻害機構やアポトーシスの誘導機構解明を目的として、血管新生阻害物質や天然由来のアポトーシス誘導物質の探索およびその作用機序の解明を行なった。今回、抗腫瘍活性を持つアカネ科植物由来のRA-VIIについてウシ大動脈内皮細胞を用いて、血管新生に対する作用を検討した。その結果、RA-VIIは3nMで細胞数が減少しBrdUによるDNA合成の検討から3nMでDNA合成抑制されていることが判った。また、この濃度で細胞毒性を示し、DAPI染色ではRA-VIIがアポトーシスを誘導することが判明した。さらに、RA-VIIによってwound migration assayによる細胞遊走能は1nMから抑制され、type I collagen gelを用いた管腔形成は30nMで有意に阻害された。また、アクチンストレスファイバーの観察から薬物処置によりストレスファイバーの形成が減少することが明らかとなった。本天然物がウシ大動脈内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成を3nMの極めて低濃度で抑制し、血管新生抑制作用を示すことを発見した。また、ラット褐色細胞腫由来細胞PC12Dにおいて、アンキリンリピート蛋白質V-1がF-アクチンからのアクチン分子の脱重合を促進するCapZと結合し、その活性を阻害することを見い出した。一方、真菌由来化合物のIC101のアポトーシス誘導作用についてさらに詳細に検討した結果、IC101はHSP90のATP作用部位への作用により、HSP90のリン酸化作用が阻害され、このHSP90の機能抑制に起因するAktの脱リン酸化がアポトーシスを誘導することが判明した。したがって、これらの天然薬物は新たな分子標的治療薬の有望なリード化合物およびアポトーシスや細胞増殖抑制の分子機構解明ための有用な薬理学的ツールとなることが期待される。

This study aims to explore the mechanism of angiogenesis inhibition and induction of anti-angiogenic compounds, and explore the mechanism of angiogenesis inhibition and induction of natural angiogenic compounds. This paper discusses the role of RA-VII in the development of vascular endothelial cells and angiogenesis. As a result, RA-VII decreased the number of cells by 3nM and DNA synthesis was inhibited by 3nM. Moreover, this concentration showed cytotoxicity and DAPI staining induced RA-VII deficiency. In addition, RA-VII can inhibit cell migration by 1nM, type I collagen gel can inhibit cell migration by 30nM, and can inhibit cell migration by 30nM. The number of people who have died in the past few years has been greatly reduced. The natural substance can inhibit proliferation, migration and lumen formation of vascular endothelial cells at extremely low concentrations of 3nM, and can inhibit angiogenesis. Brown cell tumors originate from cell PC12D, and protein V-1 promotes the recombination of F-protein molecules, and inhibits their activity. The results of detailed investigation on the role of IC101 in the induction of ATP by fungus-derived compounds showed that IC101 was involved in the inhibition of ATP by HSP90, and the mechanism of HSP90 inhibition was identified. Natural compounds are expected to be novel molecular targets for the treatment of cell proliferation.

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

RA-VII, a cyclic depsipeptide, changes the conformational structure of actin to cause G2 arrest by the inhibition of cytokinesis

DOI：
10.1016/j.canlet.2003.12.022
发表时间：
2004-06-25
期刊：
CANCER LETTERS
影响因子：
9.7
作者：
Fujiwara, H;Saito, S;Ohizumi, Y
通讯作者：
Ohizumi, Y

γ-Mangostin inhibits IκB kinase activity and decreases lipopolysaccharide-induced cycloolxygenase-2 gene expression_in_C6 rat glioma cells.

γ-Mangostin 抑制 IκB 激酶活性并降低 C6 大鼠神经胶质瘤细胞中脂多糖诱导的 cycloolxygenase-2 基因表达。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Molecular Pharmacology 66
影响因子：
0
作者：
Wang;JQ.;Kon;J.;Mogi;C.;Tobo;M.;Damirin;A.;Sato;K.;Komachi;M.;Malchinkhuu;E.;Murata;N.;Kimura;T.;Kuwabara;A.;Wakamatsu;K.;Koizumi;T.;Uede;T.;Tsujimoto;G.;Kurose;H.;Sato;T.;Harada;A.;Misawa;N.;Tomura;H.;Okajima;F.;Takaku H;Takaku H;Matsuda N;Koike T;Kondo K;Tanaka J;Matsuda N;Chiba K;H.Fujiwara et al.;H.Fujiwara et al.;A.Sato et al.;K.Nakatani et al.
通讯作者：
K.Nakatani et al.

IC101 induces apoptosis by Akt dephosphorylation via an inhibition of heat shock protein 90-ATP binding activity accompanied by preventing the interaction with Akt in L1210 cells