新しい医薬資源からの抗がん性物質の分子標的の解明

从新的药物资源中阐明抗癌物质的分子靶点

• 批准号: 15025208
• 负责人: 大泉 康
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025208/
• 关键词: 抗がん剤; アポトーシス; 薬用植物成分; 放線菌由来化合物; 真菌由来化合物; Akt; Ca^<2+>-ATPase; 細胞骨格

本研究では、抗がん剤のリード化合物の発見およびそのアポトーシスの誘導機構や血管新生阻害機構解明を目的として、天然由来のアポトーシス誘導物質や血管新生阻害物質の探索およびその作用機序の解明を行なった。その結果、放線菌由来のリポペプチドである955-2は、L1210細胞においては細胞周期のG_1期停止作用を示し,長時間作用させることによりアポトーシスを誘導することが明らかとなった。また、マンゴスチンの果皮由来のα-mangostinによるPC12細胞のアポトーシスはCa^<2+>-ATPase阻害に基づいたcalpainの活性化を経由していることが示唆された。さらに、真菌由来化合物のIC101のアポトーシス誘導作用について詳細に検討した結果、IC101はHSP90のATP作用部位への作用により、HSP90のリン酸化作用を抑制してHSP90-Aktの結合抑制を引き起こし、HSP90のAktリン酸化保護の阻害がアポトーシスを誘導することが判明した。一方、アカネ科植物由来のRA-VIIはF-アクチンに結合することによりその構造変化を引き起こし、アクチンフィラメントを安定化させることで細胞分裂を阻害し、細胞周期をG_2期で停止させた。さらにcalpainの活性化を目指し、特異的Ca^<2+>-ATpase阻害物質の合成さらには天然界からも新規阻害物質の単離に成功した。したがって、これらの天然薬物は新たな分子標的治療薬の有望なリード化合物およびアポトーシスや細胞増殖抑制の分子機構解明のための有用な薬理学的ツールとなることが期待される。

This study aims to explore the mechanism of induction and angiogenesis inhibition of anti-angiogenic compounds, and explore the mechanism of action of anti-angiogenic compounds. As a result, the cell cycle arrest of 955-2 cells and L1210 cells was induced by long-term effects. The α-mangostin of PC12 cells is the main inhibitor of calpain. In addition, detailed investigation of the inhibition of IC101 on the ATP action site of HSP90, inhibition of HSP90 on the acidification of HSP90, and induction of HSP90 on the inhibition of Akt acidification were conducted. The RA-VII of the origin of plants in the family Ficus has a structural transformation that leads to cell division inhibition and cell cycle arrest in the G_2 phase. The activation of calpain is now indicated by the synthesis of specific Ca^<2+>-ATpase inhibitors, which are successfully isolated from natural sources. Natural compounds are expected to be novel molecular targets for treatment of cell proliferation and for elucidation of molecular mechanisms for cell proliferation inhibition.

项目成果

A.Georgieva et al.: "Stereoselective synthesis of novel ptilomycalin A analogs via successive 1,3-dipolar cycloaddition reactions and their Ca^<2+>-ATPase inhibitory activity"Synthesis. 9. 1427-1432 (2003)

A.Georgieva等人：“通过连续1，3-偶极环加成反应立体选择性合成新型ptilomycalin A类似物及其Ca 2+ -ATP酶抑制活性”合成。

H.Fujiwara et al.: "RA-VII, a cyclic depsipeptide, changes the conformational structure of actin to cause G_2 arrest by the inhibition of cytokinesis"Cancer Letters. (in press). (2004)

H.Fujiwara 等人：“RA-VII 是一种环状缩肽，通过抑制胞质分裂改变肌动蛋白的构象结构，从而导致 G_2 停滞”《Cancer Letters》。

M.Tsuda et al.: "Speradine A, a new pentacyclic oxindole alkaloid from a marine-derived fungus Aspergillus tamarii"Tetrahedron. 59. 3227-3230 (2003)

M.Tsuda 等人：“Speradine A，一种来自海洋源性真菌 Aspergillus tamarii 的新五环羟吲哚生物碱”四面体。

A.Sato et el.: "α-Mangotstin induces Ca^<2+>-ATPase-dependent apoptosis via mitochondrial pathway in PC12 cells"Journal of Pharmacological Sciences. (in press). (2004)

A.Sato等人：“α-Mangotstin通过PC12细胞中的线粒体途径诱导Ca 2+ -ATP酶依赖性细胞凋亡”药理学杂志(2004年出版)。