白血病に選択性を有する分子標的治療法ならびにその評価法の開発

白血病选择性分子靶向治疗的进展及其评价方法

• 批准号: 14030033
• 负责人: 直江 知樹
• 金额: $ 20.1万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030033/
• 关键词: leukemia; FLT3; PML-RARalfa; kinase inhibitor; histone deacetylase; 分子標的治療; キナーゼ阻害剤; アポトーシス; 白血病; TEL; トランスインフォメーション; 遺伝子変異; 分子標的療法; メチル化; 免疫不全マウス

腫瘍と正常細胞における分子病態の違いに基づく腫瘍選択性のある治療法の開発が期待されている。なかでも白血病は腫瘍分子に対する特異的な治療が期待でき、またその効果を経時的にモニターできる利点を有している。我々は、キナーゼのように白血病においてドミナントな変異を有する場合はその阻害剤を、白血病特異的キメラ転写因子のようにドミナントネガティブに作用する標的には、それにリクルートされる転写抑制複合体を標的とした治療戦略を考えている。本研究では以下のことを明らかにした。1、ヒト急性骨髄性白血病(AML)において高頻度に活性型変異が認められる受容体型チロシンキナーゼFLT3を標的とした小分子阻害剤の開発を行い、正常FLT3キナーゼよりも変異FLT3に特異性が高く、FLT3変異白血病を移植したマウスに有効な新規化合物を複数見出した。2、AMLでのFLT3転写物発現量の意義を解析し、FLT3分子は恒常的活性化を起こすとともに、FLT3変異を有さないAMLにおける予後不良マーカーとなることを見出した。また、これらの白血病細胞は、FLT3キナーゼ阻害剤に高感受性を示した。3、急性前骨髄球性白血病(APL)に発現するキメラ転写因子PML-RARAにリクルートされる転写複合体はN-CoR/TBLR1/HDAC3であり、この複合体が転写抑制に重要である可能性を示した。4、白血病における新しいキナーゼ変異のスクリーニング系の開発と探索を行い、ヒトAMLからプールしたcDNAライブラリーから新たなキナーゼ変異をクローニングした。

The development of therapeutic methods for cancer is expected to be successful in the treatment of cancer. The specific treatment of leukemia is expected to be effective when the tumor is diagnosed. In the case of leukemia, there are different kinds of inhibitors, leukemia-specific inhibitors and factors, and treatment strategies. This study is based on the following observations. 1. Acute osteoblastic leukemia (AML) is characterized by high frequency, high specificity, and low specificity of FLT3. 2. Analysis of the significance of FLT3 molecule expression, FLT3 molecule activation, FLT3 variation, AML and FLT protein expression. The high susceptibility of leukemic cells to FLT3 inhibitors was demonstrated. 3. Acute proosteoblastic leukemia (APL) is a rare disease in which the expression of PML-RARA is important for the expression of N-CoR/TBLR1/HDAC3 complex. 4. Leukemia is a new type of disease. It is different from the disease.

项目成果

Kanie T: "TEL-Syk fusion constitutively activates PI3-K/Akt, MAPK and JAK2-independent STAT5 signal pathways."Leukemia. 18. 548-555 (2004)

Kanie T：“TEL-Syk 融合组成型激活 PI3-K/Akt、MAPK 和 JAK2 独立的 STAT5 信号通路。”白血病。

Kazuoki Osumi: "Rapid screening of leukemia fusion transcripts in a cute leukemia by Real-time PCR"Leuk Lymphoma. 43. 2291-2299 (2003)

Kazuoki Osumi：“通过实时 PCR 快速筛选可爱白血病中的白血病融合转录本”白血病淋巴瘤。

Kajiguchi T: "Sustained activation of c-jun-terminal kinase (JNK) is closely related to arsenic trioxide-induced apoptosis in an acute myeloid leukemia (M2)-derived cell line, NKM-1."Leukemia. 17. 2189-2195 (2003)

Kajiguchi T：“c-jun 末端激酶 (JNK) 的持续激活与三氧化二砷诱导的急性髓系白血病 (M2) 衍生细胞系 NKM-1 细胞凋亡密切相关。”白血病。

Tomoki Naoe: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)

Tomoki Naoe：“谷胱甘肽 S-转移酶-T1 无效基因型对急性髓系白血病患者的预后意义：化疗后早期死亡增加”白血病。

Hitoshi Kiyoi: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. 43. 1541-1547 (2002)

Hitoshi Kiyoi：“人类血液恶性肿瘤中的 FLT3”白细胞淋巴瘤。