治療関連二次性白血病の発症にかかわる染色体転座機構の研究

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治療関連二次性白血病の発症メカニズムを研究する目的で、治療関連二次性急性前骨髄球性白血病(T-sAPL)での染色体転座t(15;17)におけるPMLおよびRARA遺伝子切断点を解析し、de novo急性前骨髄球性白血病(APL)での切断点と比較した。エポシド(VP-16)による化学療法後に発症した二次性APL4例では、RARA遺伝子切断はいずれもイントロン2(10kb)のうちの上流側1kb以内に集中していた。一方、de novo APL120例ではRARA遺伝子切断は広くイントロン2に分散していたが、問題の部位での転座は3例(2.5%)と稀であった。PML遺伝子切断にはこのようなde novoとは異なる集中は認められなかった。解析したde novo APL8例における半数以上の連結部位においてPML遺伝子とRARA遺伝子が1〜7塩基を共有していることから、再結合モデルとして、非特異的なDNA二重鎖切断に続いて突出した一本鎖DNAどうしのペアリングが起きてDNAの結合に進む課程が考えられた。一方、T-sAPLでの転座部位にも、今のところ特別な塩基モチーフは見い出されていない。DNAあるいはクロマチンの高次構造と薬剤(VP10)との相互作用が転座に関与するのではないかと考えられた。いずれにせよ、これらの結果はT-sAPLの発症メカニズムはde novo APLのそれとは異なることを示唆する。