Innate immunityの活性化による抗がん免疫療法

通过激活先天免疫进行抗癌免疫治疗

• 批准号: 14030096
• 负责人: 瀬谷 司
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030096/
• 关键词: Toll-like receptor; 細胞障害性リンパ球(CTL); 樹状細胞(DC); NK細胞; インターフェロンタイプ1; スピルリナ; BCG; gene chip

自然免疫、特にTLRのadjuvant receptorとしての側面を機能解析し、リンパ球系(獲得免疫、NKなど)との連携による抗がん免疫療法の確立を目指す。ヒトの各種Toll-like receptors(TLR)を活性化する種々の微生物成分(PAMP, pathogen-associated molecular pattern)を調製し、樹状細胞(DC)活性化を異なったモードで行う微生物成分(adjuvants)を得た。これらを用いてマウス移植がんの系で抗がん免疫療法への有効性をテストした。BCG-CWSはTLR2,TLR4を介してDCの活性化を誘起し、CTL(細胞傷害性Tリンパ球)を誘導することを証明した(Uehori et al., Infect Immun 2003 in press)。一方、spirulina (cyanobacteria)の熱水抽出物はNK(Natural killer)細胞を活性化することが判明した(Hirahashi et al., Int.Immunopharmac,2002)。これらのメカニスムを解明した。SpirulinaはDCのinterferon(IFN)type 1を発現誘導する。IFNはNKのIL-18R complex, NKG2Dの活性化誘起した。樹状細胞によるNK活性化はこの経路で起きると推定された。また、BCG-CWSはTLR4のagonistであるにも拘わらずIRF-3,IFN-betaを誘導せず、MyD88-dependent pathwayのみを活性化した。この経路で樹状細胞のCTL誘導が行われると想定された。PAMPとTLRの分子間相互反応、分子複合体解析を蛋白質の解析によって、樹状細胞の活性化の分子機構の一端を明らかにしうる。PAMP刺激によってヒト樹状細胞に誘導される遺伝子群約100を同定できた(Bebum et al., Infect. Immun. submitted)。機能、予後との関係を調べていく予定である。

Natural immunity, specific TLR adjuvant receptor and its underlying function analysis, immune system (acquired immunity, NK) and linkage, and establishment of anti-immune therapy are indicated. The activation of various Toll-like receptors(TLR) modulates PAMP (pathogen-associated molecular pattern), and activation of dendritic cells (DC) generates PAMP (pathogen-associated molecular pattern). The immune system is resistant to immune therapy. BCG-CWS demonstrated that DC activation induced by TLR2,TLR4 and CTL induction induced by CTL(Uehori et al., Infect Immun 2003 in press)。A hot water extract of spirulina (cyanobacteria) was found to activate NK(Natural killer) cells (Hirahashi et al., Int.Immunopharmac,2002)。This is the first time that I've seen this. Spirulina induces DC interferon(IFN)type 1. IFN induces the activation of NK and IL-18R complex, NKG2D. Dendritic cell NK activation is presumed to be the first step in the pathway. TLR4 agonist, BCG-CWS agonist, IRF-3,IFN-beta agonist, MyD88-dependent pathway agonist CTL induction in dendritic cells of the same pathway was observed. Molecular interaction between PAMP and TLR, molecular complex analysis, protein analysis, dendritic cell activation of one end of the molecular machinery PAMP stimulation of dendritic cells induced a population of approximately 100 genes (Bebum et al., Infect. Immun. submitted)。Function, post-relationship, etc.

项目成果

Murakami, Seya., et al.: "Transgenic pigs expressing human decay? accelerating factor regulated by porcine MCP gene promoter"Mol.Reprod.Dev.. 61. 302-311 (2002)

Murakami, Seya., et al.：“表达人类腐烂的转基因猪？由猪 MCP 基因启动子调节的加速因子”Mol.Reprod.Dev.. 61. 302-311 (2002)

Begum, Seya. et al.: "Mycobacterium bovis BCG cell wall and LPS induce a novel gene, BIGM103,whose main frame encodes a 7-TM protein : identification of a new protein family"Genomics. 80. 630-645 (2002)

贝古姆，塞亚。

Oshiumi, Seya et al.: "Prediction of the prototype of the human Toll-like receptor gene family from the Pufferfish Fugu. rubripes genome"Immunogenetics. 54:. 791-800 (2003)

Oshiumi、Seya 等人：“从河豚河豚基因组中预测人类 Toll 样受体基因家族的原型”免疫遗传学。

Kurita-Taniguchi, Seya., et al.: "Molecular assembly of CD46 with CD9,alpha3-beta1 integrin and protein tyrosine phosphatase SHP-1 in human macrophages through differentiation by GM-CSF"Molec.Immunol.. 38. 689-700 (2002)

Kurita-Taniguchi, Seya., 等人：“通过 GM-CSF 分化，在人巨噬细胞中进行 CD46 与 CD9、α3-β1 整联蛋白和蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-1 的分子组装”Molec.Immunol.. 38. 689-700

Matsumoto, Seya., et al.: "Establishment of a monoclonal antibody against human Toll-like receptor 3 that blocks double-stranded RNA-mediated signaling"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 293. 1364-1369 (2002)

Matsumoto, Seya., et al.：“针对人 Toll 样受体 3 阻断双链 RNA 介导的信号传导的单克隆抗体的建立”Biochem.Biophys.Res.Commun. 293. 1364-1369 (2002)