ウイルス感染のRNA応答

病毒感染的RNA反应

• 批准号: 19041002
• 负责人: 瀬谷 司
• 金额: $ 9.6万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19041002/
• 关键词: RNAアジュバント; Toll-like-receptor; RNAウイルス; インターフェロン; 細胞性免疫; HCV; poliovirus; Toll-like receptor

H20年度は以下の2点についてそれぞれ成果を得た。以下に列記する。1. DI RNAによる樹状細胞を介したNK細胞活性化解析 : Defective interference(DI) RNAは感染のIFN-beta応答においてRIG-I/MDA5をセンサーとする。DI RNAがpolyI : Cと異なりTLR3活性化に向かわない訳はendosomeに行かないためである。PolyI : Cはcytokine stormなど有害事象を誘起するが、DI RNAを含むウイルスワクチンは毒性が低い。PolyI : Cをエンドソーム標的型リポソームにくるんでマウス骨髄樹状細胞(mDC)に投与するとmDCのTLR3を選択活性化出来る事が判明した。IPS-1経路とTICAM-1経路の活性化が誘起する樹状細胞応答(NK活性化など)を比較検討する企画を推進中である。種々の人工合成stem-loop RNAもこの系でテストする。毒性が低くmDCを成熟化させるRNA誘導体をこの系で抽出する事を試みている。2. ウイルス感染モデルを用いたRNA応答の解析 : 麻疹ウイルスの他にdsRNAを産生するpoliovtrus, HCVを用いて宿主RNA応答を解析した。麻疹DI RNAはRIG-I/MDA5をレセプターとしてIFN誘導を行うことが判明したが、ポリオ、HCVでは他のRNA認識パターン認識レセプター(TLR3, TLR7, TILR8, PKR, dicer-RNAi)を活性化しうるという結果を得た。HCVはhepatocytesに包まれたウイルスRNAがヒトmDCに侵食されてendosomeに到達しそこでTLR3と邂逅する、という経路で外因性のRNA認識経路(TICAM-1経路)を活性化すること、その結果樹状細胞は成熟化してNK, Th1の活性化を誘導する事を証明した(Ebihara et.al., Hepatology 2008)。Poliovtrusは腹腔投与でTICAM-1経路を活性化し、外因性のウイルス応答を誘起することが示された(Matsuo et.al., submitted)。TLR22が樹状細胞に表在するTGマウスを作成して、外因性経路の関与を検討中である。

H20 year to the following two points, the results of the test. The following are listed below. 1. Analysis of NK cell activation by dendritic cell mediated by DI RNA: Defective interference(DI) RNA infection with RIG-I/MDA5 DI RNA polyI : C TLR3 Activation endosome PolyI : Cytosine Storm is a toxic agent. PolyI : C is the target of the type of protein that is activated by the selection of TLR3 in dendritic cells (mDC). The activation of IPS-1 pathway and TICAM-1 pathway induced dendritic cell response (NK activation) was compared and discussed. A synthetic stem-loop RNA system was developed. Low toxicity. MDC maturation. RNA induction. System extraction. 2. Analysis of host RNA responses to HCV infection: poliovtrus, HCV infection and other dsRNA production Measles DI RNA RIG-I/MDA5 is activated to induce IFN. The results show that RIG-I/MDA5 is activated to induce IFN, and HCV is activated to recognize other RNA (TLR3, TLR7, TILR8, PKR, dicer-RNAi). HCV heptocytes include RNA that invades mDC and endosomes, reaches TLR3, and activates the exogenous RNA recognition pathway (TICAM-1 pathway), which results in induction of NK, Th1 activation in dendritic cells (Ebihara et.al., Hepatology 2008)。Poliovtrus showed that TICAM-1 pathway was activated by intraperitoneal injection and induced by exogenous factors (Matsuo et.al., submitted)。TLR22 is a tree cell that is related to the formation of exogenous pathways.

项目成果

Modulation of Double-stranded RNA Recognition by the N-terminal Histidine-rich Region of the Human Toll-like Receptor 3

人 Toll 样受体 3 的 N 末端富含组氨酸区域对双链 RNA 识别的调节

• 发表时间: 2008
• 期刊: J. Biol. Chem. 283
• 作者: Fukuda;K.;T. Watanabe;T. Tokisue;T. Tsujita;S. Nishikawa;T. Hasegawa;T. Seya;M. Matsumoto.
• 通讯作者: M. Matsumoto.

The extrinsic RNA-sensing pathway for adjuvant immunotherapy of cancer.(review)

癌症辅助免疫治疗的外在 RNA 传感途径。（综述）

• 发表时间: 2009
• 期刊: Cancer Immunol. Immunother. (in press)
• 作者: Seva;T. et.al.
• 通讯作者: T. et.al.

Functional evolution of the TICAM-1 (TRIF) pathway for extrinsic RNA sensing.(review)

外源性 RNA 传感的 TICAM-1 (TRIF) 通路的功能进化。（综述）

• 发表时间: 2009
• 期刊: Immunol. Rev. 227
• 作者: M.Ohya;Y.Onuki;et al;鈴木倫保;Seva. T. et.al.
• 通讯作者: Seva. T. et.al.

Recombinant IL-12/IL-18 therapy in a guinea pig hepatoma cell implanted model.

豚鼠肝癌细胞植入模型中的重组 IL-12/IL-18 疗法。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cancer Sci. 98
• 作者: Shiratori I.;T. Seya;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Selective synergy in anti-inflammatory cytokine production upon cooperated signaling via TLR4 and TLR2 in murine conventional dendritic cells

• DOI: 10.1016/j.molimm.2008.02.010
• 发表时间: 2008-05-01
• 期刊: MOLECULAR IMMUNOLOGY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Hirata, Noriyuki;Yanagawa, Yoshiki;Onoe, Kazunori
• 通讯作者: Onoe, Kazunori