Tリンパ球の生死を規定する分子機構の解明

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我々の研究目的は、未熟Tリンパ球における細胞の生死決定機構を見出すことかつその機構の分化段階での変化を解明することである。その目的を達成するためにまず、2種類の異なる主要組織適合抗原遺伝子複合体(MHC)をバックグラウンドに持つAND TCR(T-cell receptor)トランスジェニックマウスを用いて実験を行った。AND TCRトランヌジェニックマウスはpigeon cytochrome cを認識するTCRをすべてのTリンパ球が発現しているマウスで、H-2bのバックグラウンドではCD4陽性Tリンパ球が分化するが、H-2qのバックグランドでは成熟Tリンパ球は分化することができない。我々はAND TCRトランスジェニックマウスにpositive selectionを誘導するペプチドと、negative selectionを誘導するペプチドをすでに解明している。そこでその両ペプチドで磁気ビーズを用いて分離されたH-2q AND TCRトランスジェニックマウス由来のナイーブな未熟Tリンパ球を刺激し、リン酸化の程度に差がある分子を二次元電気泳動法・質量分析法を駆使して同定を試みた。その結果、ERK5を含むいくつかの候補遺伝子を見いだした。ERK5について詳細な解析を行うために、ERK5のdominant negativeトランスジェニックマウスを作製しTリンパ球におけるERK5の役割について検討した。その結果、ERK5は未熟Tリンパ球のアポトーシスに非常に重要な役割を担っていることを明らかにした、またERK5のRNAiをTリンパ球に導入しERK5の機熊を阻害した研究も遂行中である。