Notchリガンドを用いた新規癌免疫療法の開発

使用Notch配体开发新型癌症免疫疗法

• 批准号: 17016052
• 负责人: 安友 康二
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016052/
• 关键词: Notch; CD8; 癌; 細胞療法

[目的]Tリンパ球活性化は、様々な分子群あるいは細胞間の相互作用によって精巧に制御されている。この分子間の相互作用の全貌を解明し、それを基盤としてTリンパ球の活性化を人為的に制御することが出来れば癌に対する免疫療法も可能になると期待される。我々はこれまで、Tリンパ球に発現するNotch分子の役割について研究を行い、NotchリガンドであるDelta1による刺激でグランザイムBを発現するCD8陽性Tリンパ球(CTL)の産生が増加し抗腫瘍効果が増強することを見いだした。さらにもう一つのNotchリガンドであるJagged1によるTリンパ球の刺激では、Tリンパ球の活性化が阻害されることを見出した。これらの知見を基盤として、本申請では樹状細胞(DC)にDelta1を発現させることによる癌免疫療法の可能性と、Jagged1を阻害しTリンパ球活性化を増強させることによって癌細胞を排除できる可能性の両者について研究することを目的とする。[結果](1)Delta1を過剰発現させたDCを担癌マウスに投与すると、マウスの腫瘍径が著明に縮小することを明らかにした。(2)CD8陽性Tリンパ球を抗原刺激すると、Notch1とNotch2の発現がmRNAレベルで上昇することを確認した。さらに、Notch2遺伝子破壊マウスでは、CTL誘導のが著明に減弱していた。(3)Jagged1発現腫瘍細胞(B16)をB6マウスに移植すると、コントロール細胞と比較して、著明に腫瘍が増殖することが明らかになった。[考察]今年度の結果から、Delta1とNotch2の相互作用によってCTL分化誘導が促進することが明らかになり、その相互作用は個体内でも働きうることが解明された。今後は、Notch2シグナルがどのような分子基盤でCTLを誘導するのかについて明らかにし、本結果を癌免疫療法の開発へと結びつけていきたい。

[Objective] To activate the Tリ パ パ spheres, and to precisely control the <s:1> intercellular interactions of the 々な molecular group ある リ されて. こ の intermolecular interaction の の whole を interpret し, そ れ を base plate と し て T リ ン パ ball の activeness を man-made に suppression す る こ と が out れ ば carcinoma に す seaborne る immunotherapy may も に な る と expect さ れ る. I 々 は こ れ ま で, T リ ン パ ball に 発 now す る Notch cut に molecular の service つ い て research を い, Notch リ ガ ン ド で あ る Delta1 に よ る stimulus で グ ラ ン ザ イ ム B を 発 now す る CD8 positive T リ ン パ ball (CTL) の produce が raised し requirement by resistance swollen sores unseen fruit が raised strong す る こ と を see い だ し た. さ ら に も う a つ の Notch リ ガ ン ド で あ る Jagged1 に よ る T リ ン パ ball の stimulus で は, T リ ン パ ball の activeness が resistance against さ れ る こ と を shows し た. こ れ ら の knowledge を base plate と し て, this application で は dendritic cells (DC) に Delta1 を 発 now さ せ る こ と に よ る cancer immunotherapy と の possibility and Jagged1 を resistance against し T リ ン パ ball activeness を raised strong さ せ る こ と に よ っ て cancer を exclude で き の る possibility that struck the に つ い て research す る こ と を purpose と す る. [results] (1) Delta1 を before turning 発 now さ せ た DC を bear carcinoma マ ウ ス に cast with す る と, マ ウ ス の swollen sores narrow diameter が zhao Ming に す る こ と を Ming ら か に し た. (2) CD8 positive T リ ン パ ball を antigen stimulation す る と, Notch1 と Notch2 の 発 now が mRNA レ ベ ル rising で す る こ と を confirm し た. Youdaoplaceholder0, Notch2 legates 伝 sub-disruption 壊 ウスで た, CTL induces <s:1> が to significantly に weaken て て た た た た. (3) Jagged1 発 now swollen sores cells (B16) を B6 マ ウ ス に transplantation す る と, コ ン ト ロ ー ル cells と compare し て, zhao Ming に swollen sores が raised colonization す る こ と が Ming ら か に な っ た. [investigation] our の results か ら, Delta1 と Notch2 の interaction に よ っ て CTL induction が promote す る こ と が Ming ら か に な り, そ の は interaction within individual で も 働 き う る こ と が interpret さ れ た. Future は, Notch2 シ グ ナ ル が ど の よ う な molecular base plate で induced CTL を す る の か に つ い て Ming ら か に し, this result を cancer immunotherapy の 発 へ と knot び つ け て い き た い.

项目成果

Resistance to GITR signaling in antigen specific CD4^+CD25^+regulatory T cells during Plasmodium yoelii infection

约氏疟原虫感染期间抗原特异性 CD4^ CD25^ 调节性 T 细胞对 GITR 信号的抵抗

• 发表时间: 2005
• 期刊: Eur J Immunol 35
• 作者: 九十九伸-;Hisaeda H
• 通讯作者: Hisaeda H

Regulation of acquired immune system by notch signaling.

通过Notch信号调节获得性免疫系统。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int J Hematol 82
• 作者: 九十九伸-;Hisaeda H;Minato Y
• 通讯作者: Minato Y