Notchリガンドによる抗腫瘍免疫療法の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

Tリンパ球の活性化・分化は、様々な分子群あるいは細胞間の相互作用によって精巧に制御されている。これらの分子間・細胞間の相互作用の全貌を解明し、Tリンパ球の活性化を人為的に制御することが出来れば癌に対する免疫療法も可能になると期待される。我々はこれまで、Tリンパ球に発現するNotch分子の役割について研究を行ってきた。また最近、Notchリガンドの一つであるDelta1とNotch2の相互作用が細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を分化誘導するために必須であることを突き止め、Delta1を過剰発現させた樹状細胞は著明な抗腫瘍効果を発揮できることを明らかにした。本研究をさらに展開し、CTLに発現するNotch2と樹状細胞に発現するDeltalが相互作用することがCTLのエフェクター分子であるグランザイムBとパーフォリンの転写に必須であることを解明した。さらに、Notch2シグナルはPKAによって活性化されるCREB1と分子間複合体を形成し、その形成が両分子の転写に寄与していることを解明した。本結果から、CTLの機能発現にNotch2シグナルが非常に重要な役割を担っていることが明らかになった。一方で、Jagged1がTリンパ球の活性化抑制機能があることから、抗Jagged1抗体を胆癌マウスに投与したところ、腫瘍の縮小効果を観察することができた。本結果から生体内でJagged1機能を抑制することによる抗腫瘍免疫応答を増強させることが可能であることが明らかになった。今後は、どのような分子メカニズムでDelta1とJagged1の機能分担が行われているかについて明らかにする必要性がある。