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Notchリガンドによる抗腫瘍免疫療法の開発

使用Notch配体开发抗肿瘤免疫疗法

基本信息

批准号：
18015035
负责人：
安友康二
金额：
$ 7.49万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015035/
关键词：
Notch 癌免疫応答 Tリンパ球細胞傷害性機能免疫療法樹状細胞 CD4 CD8

项目摘要

Tリンパ球の活性化・分化は、様々な分子群あるいは細胞間の相互作用によって精巧に制御されている。これらの分子間・細胞間の相互作用の全貌を解明し、Tリンパ球の活性化を人為的に制御することが出来れば癌に対する免疫療法も可能になると期待される。我々はこれまで、Tリンパ球に発現するNotch分子の役割について研究を行ってきた。また最近、Notchリガンドの一つであるDelta1とNotch2の相互作用が細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を分化誘導するために必須であることを突き止め、Delta1を過剰発現させた樹状細胞は著明な抗腫瘍効果を発揮できることを明らかにした。本研究をさらに展開し、CTLに発現するNotch2と樹状細胞に発現するDeltalが相互作用することがCTLのエフェクター分子であるグランザイムBとパーフォリンの転写に必須であることを解明した。さらに、Notch2シグナルはPKAによって活性化されるCREB1と分子間複合体を形成し、その形成が両分子の転写に寄与していることを解明した。本結果から、CTLの機能発現にNotch2シグナルが非常に重要な役割を担っていることが明らかになった。一方で、Jagged1がTリンパ球の活性化抑制機能があることから、抗Jagged1抗体を胆癌マウスに投与したところ、腫瘍の縮小効果を観察することができた。本結果から生体内でJagged1機能を抑制することによる抗腫瘍免疫応答を増強させることが可能であることが明らかになった。今後は、どのような分子メカニズムでDelta1とJagged1の機能分担が行われているかについて明らかにする必要性がある。

The activation and differentiation of T lymphocytes are controlled by molecular groups and interactions between cells. A complete picture of molecular and cell-to-cell interactions is presented, and the activation of T cells is expected to be controlled by human immunotherapy. We have been conducting research on Notch molecules since they were discovered. Recently, the interaction between Delta1 and Notch2 has become necessary to induce the differentiation of cell-damaging T lymphocytes (CTLs). The discovery of Delta1 has made it clear that dendritic cells can play an important role in anti-tumor effects. This study was carried out to clarify the interaction between CTL molecules and dendritic cells. In addition, Notch2 is activated by PKA and forms an intermolecular complex. This result shows that CTL functions are very important. Anti-Jagged 1 antibody can be used to detect the effect of tumor reduction. The results showed that the function of Jagged1 in vivo was inhibited, and the anti-tumor immune response was enhanced. In the future, it is necessary to share the functions of Delta1 and Jagged1.