異なるリガンド環境下において免疫細胞の恒常性を維持する分子基盤

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本研究では、リンパ球をモデル系として、異なるNotchリガンドを細胞外環境としてとらえ、リンパ球に発現するNotch分子がリンパ球分化に必要な適切なリガンドを選別している機構について明らかにすることを目的とした。さらにNotchシグナルがどのような標的遺伝子を制御して、各種細胞応答を担っているかの解明も目標とした。Notchシグナルの標的遺伝子としてIL-22の同定に成功した。IL-22は炎症を抑制するサイトカインとして知られており、Notchシグナルを阻害することでTリンパ球から産生されるIL-22依存的な炎症の収束ができないことも解明した。しかし、これまでのところどのNotchリガンドがTリンパ球のNotchシグナルを誘導しているかについては明らかではなく、今後の検討課題である。メモリーTリシパ球の維持に重要な役割を担っていることを解明した。特にCD4陽性Tリンパ球メモリーの維持にNotchシグナルが重要であることを見出した。CD4陽性Tリンパ球メモリーにシグナルを入れるNotchリガンドを探索するために、CD11c陽性細胞でNotchリガンドであるDelta-like 1遺伝子が破壊されるマウスを樹立した。そのマウスに、メモリー細胞を移入しても、コントロールマウスと比較してメモリー細胞の維持には影響を与えなかった。つまり、樹状細胞上のDelta-like 1はメモリー細胞の維持には役割を担っていないと考えられた。樹状細胞上にはそれ以外のリガンドであるDelta-like 4およびJagged 1が発現していることから、今後はそれらの遺伝子が欠損するマウスを用いて検討する必要がある。