“自己複製"と“寿命・老化"制御における分子基盤の共通性

“自我更新”和“寿命/衰老”控制的共同分子基础

• 批准号: 15039229
• 负责人: 平尾 敦
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15039229/
• 关键词: 造血幹細胞; 自己複製; 活性酸素; ATM; 未分化性維持機構; 老化

造血幹細胞の自己複製制御機構を解析するため、老化制御に関与すると考えられる分子を取り上げ、造血幹細胞に対する作用を検討した。今年度は、ヒトでその変異によって早期老化症を呈することが知られているATM(Ataxia Telangiectasia Mutated)について検討した。ATM欠失によって造血前駆細胞の頻度やその分化能力にはほとんど異常は認められなかったものの、長期骨髄再構築能といった幹細胞の能力の著しい低下を認めた。この幹細胞活性の異常は、胎生期における造血幹細胞にはほとんど認められず、成体になり出現した。さらに、加齢とともに幹細胞の異常が原因と考えられる骨髄不全状態となることから、加齢や老化との深い関与が示唆された。幹細胞機能の低下の原因を探索したところ、活性酸素の上昇であったことが判明した。すなわち、Atm欠損マウスでは、幹細胞において活性酸素が上昇していること、抗酸化剤を投与することによって、幹細胞の骨髄再構築能の低下を防ぐことを確認した。さらに抗酸化剤の投与によって、加齢に伴う骨髄不全も防ぐことから、活性酸素の上昇が造血幹細胞のプールの枯渇の原因になっていたことが明らかになった。さらに、活性酸素の上昇によって、細胞周期制御因子であるp16INK4a/Rb経路の活性化が自己複製を抑制していることが判明した。活性酸素は、個体や細胞の老化に重要な役割を担う因子であることが示唆されているため、幹細胞の自己複製と老化・寿命が共通の因子で制御されているのではないかという仮説を支持する結果であった。

Hematopoietic stem cell の own replication system royal institution を parsing す る た め, aging suppression に masato and す る と exam え ら れ る molecular を take り げ, hematopoietic stem cells に す seaborne る role を beg し 検 た. Our は, ヒ ト で そ の - different に よ っ て early aging disease を show す る こ と が know ら れ て い る ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) に つ い て beg し 検 た. ATM owe lost に よ っ て 駆 before hematopoietic cells の frequency や そ の differentiation ability に は ほ と ん ど abnormal は recognize め ら れ な か っ た も の の, long-term bone marrow can build と again い っ の ability の た stem cells with し い low を recognize め た. Abnormal <s:1> stem cell activity <s:1>, における hematopoietic stem cells in the fetal period に に ほとん ほとん <s:1> <s:1> められず められず められず められず ほとん <s:1> められず められず められず recognition, adult にな <s:1> た appearance. さ ら に, 齢 と と も に stem cell abnormal の が reason と exam え ら れ る bone marrow and incomplete state と な る こ と か ら, 齢 や aging と の deep い masato and が in stopping さ れ た. The reasons for the decline of stem cell function <s:1> are を exploration of <s:1> たと ろ ろ ろ ろ and the increase of active acid <s:1> であった とが とが to determine <s:1> た. す な わ ち, Atm owe damage マ ウ ス で は, stem cells に お い て acid active element が rise し て い る こ と, acidification cast with tonic を す る こ と に よ っ て, の bone marrow stem cells to construct low の を anti ぐ こ と を confirm し た. さ ら に acidification tonic の resistant cast with に よ っ て, 齢 に with incomplete う bone marrow も anti ぐ こ と か ら element の rise が hematopoietic stem cells, active acid の プ ー ル の withered 渇 の reason に な っ て い た こ と が Ming ら か に な っ た. Rising さ ら に, active acid の に よ っ て, cell cycle suppression factor で あ る p16INK4a/Rb 経 road の activeness が himself copy を suppress し て い る こ と が.at し た. Active acid は, individual や important cut を な service load cell aging の に う factor で あ る こ と が in stopping さ れ て い る た め, stem cell の copy と ageing, life が の common factor で suppression さ れ て い る の で は な い か と い う 仮 says を support す る results で あ っ た.

项目成果

Collaboration of Brca1 and Chk2 in tumorigenesis

• DOI: 10.1101/gad.1192704
• 发表时间: 2004-05-15
• 期刊: GENES & DEVELOPMENT
• 影响因子: 10.5
• 作者: McPherson, JP;Lemmers, N;Hakem, R
• 通讯作者: Hakem, R

Tie2/angiopoietin-1 signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence in the bone marrow niche

• DOI: 10.1016/j.cell.2004.07.004
• 发表时间: 2004-07-23
• 期刊: CELL
• 影响因子: 64.5
• 作者: Arai, F;Hirao, A;Suda, T
• 通讯作者: Suda, T

Keramaris E, Hirao A, Slack RS, Mak TW, Park DS: "ATM can regulate p53 and neuronal death independent of Chk2 in response to DNA damage"J Biol Chem. 278. 37782-37789 (2003)

Keramaris E、Hirao A、Slack RS、Mak TW、Park DS：“ATM 可以独立于 Chk2 来调节 p53 和神经元死亡，以响应 DNA 损伤”J Biol Chem。

Regulation of oxidative stress by ATM is required for the self-renewal of haematopoietic stem cells.

ATM 对氧化应激的调节是造血干细胞自我更新所必需的。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Nature 431・7011
• 作者: Tauchi T;Shin-ya K;et al.;Kakazu N;三室 淳;Ito K.他
• 通讯作者: Ito K.他