アポトーシス誘導特異的p53活性化制御と生理的意義

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外因的あるいは内因的刺激によるおこるアポトーシスは、個体の発生・分化や腫瘍の形成など重要な生命現象を司る現象である。p53はアポトーシス誘導のみではなく、細胞周期制御にも重要な役割を果たしているが、p53の活性化の様式によって、その作用の使い分けがあると考えられる。本研究においては、p53のアポトーシス制御機構に焦点を絞り、腫瘍抑制効果のみではなく寿命や老化を含めた生理的意義を明らかすることを目的とした。特に、アポトーシス誘導のためのp53の活性化制御経路として、1.p53のアセチル化制御、および2.ATM/ATRによる制御を解析するため、動物モデルを作製した。p53の382Lysに変異を挿入したES細胞の解析から、p53の活性化にこのアセチル化が必須であることが観察された。このアセチル化サイトの脱アセチル化酵素であるSir2トランスジェニックマウスを作製し解析を行った。Sir2過剰発現は、個体の発生には大きな影響はないが、各種ストレスに対する反応に寄与すると考えられた。また、ATRのキナーゼ活性のない変異型に置き換えたマウスを作製した。これらのモデルは、p53活性化の生理的意義を明らかにする上で重要な材料となると考えられた。