ChK2によるp53の選択的活性化制御

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p53は腫瘍の形成を抑制するための機能をもつが、その活性化制御は不明な点が多い。本研究において、細胞周期チェックポイント分子群によるp53活性化制御の解析をすることによって、p53の活性化がいかにして選択的に制御されているかを明らかにすることを目的とした。Chk2欠損マウスを用いた解析によって、Chk2がp53の機能、特にアポトーシス誘導作用を制御していることを明らかにした。長期的観察の結果、腫瘍の自然発生頻度は高くなく、生存率の低下もみられず、マウスモデルにおいてChk2の腫瘍抑制効果は一見みられなかった。しかしながら、皮膚腫瘍を誘発する処置を行うと、Chk2欠損マウスは有意に頻度が高かった。さらに、Brca1欠損マウスとの交配によるBrca1/Chk2欠損マウスの作製により、Chk2が異常染色体を有する細胞をアポトーシスによって排除し、腫瘍の発生を抑制していることを明らかにした。以上より、Chk2は腫瘍抑制効果を持つことを、マウス個体を使った系で明らかにした。また、Chk2/p53およびATM/p53両分子欠損細胞にChk2遺伝子あるいはp53遺伝子を再導入し、DNA損傷によるp53の変化をリン酸化特異的抗体や二次元電気泳動にて評価した。その結果、Chk2によるp53のSer20のリン酸化は生理的には重要ではなく、それ以外の作用点があることが示唆され、今後、さらにp53の制御機構を明らかにする必要があると考えている。