ChK2によるp53の選択的活性化制御

ChK2 对 p53 的选择性激活调节

• 批准号: 14028051
• 负责人: 平尾 敦
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028051/
• 关键词: 癌; アポトーシス; 細胞周期

p53は腫瘍の形成を抑制するための機能をもつが、その活性化制御は不明な点が多い。本研究において、細胞周期チェックポイント分子群によるp53活性化制御の解析をすることによって、p53の活性化がいかにして選択的に制御されているかを明らかにすることを目的とした。Chk2欠損マウスを用いた解析によって、Chk2がp53の機能、特にアポトーシス誘導作用を制御していることを明らかにした。長期的観察の結果、腫瘍の自然発生頻度は高くなく、生存率の低下もみられず、マウスモデルにおいてChk2の腫瘍抑制効果は一見みられなかった。しかしながら、皮膚腫瘍を誘発する処置を行うと、Chk2欠損マウスは有意に頻度が高かった。さらに、Brca1欠損マウスとの交配によるBrca1/Chk2欠損マウスの作製により、Chk2が異常染色体を有する細胞をアポトーシスによって排除し、腫瘍の発生を抑制していることを明らかにした。以上より、Chk2は腫瘍抑制効果を持つことを、マウス個体を使った系で明らかにした。また、Chk2/p53およびATM/p53両分子欠損細胞にChk2遺伝子あるいはp53遺伝子を再導入し、DNA損傷によるp53の変化をリン酸化特異的抗体や二次元電気泳動にて評価した。その結果、Chk2によるp53のSer20のリン酸化は生理的には重要ではなく、それ以外の作用点があることが示唆され、今後、さらにp53の制御機構を明らかにする必要があると考えている。

p53 has many functions to inhibit tumor formation and activate tumor control. The aim of this study is to analyze the regulation of p53 activation in cell cycle and cell cycle molecules. Chk2 is not used to analyze the function of p53, but to control the function of p53. The results of long-term observation, the natural occurrence frequency of tumors, the survival rate, and the tumor inhibition effect of Chk2 are high and low. For example, if you want to buy a car, you can buy a car. In addition, Brca1/Chk2 is deficient in its mating mechanism, and Chk2 is deficient in its mating mechanism. The above mentioned Chk2 is a kind of anti-tumor effect. Chk2/p53 gene and ATM/p53 gene were reintroduced into DNA damage cells, p53 gene was transformed into DNA damage cells, and specific antibodies and secondary electrokinetic assays were performed. The results show that p53 and Ser20 in Chk2 are important for physiological function, and that p53 control mechanism in the future is necessary for physiological function.

项目成果

Peters M^*, DeLuca C^*, Hirao A^*(^*equally contributed.他11名): "Chk2 regulates irradiation-induced, p53-mediated apoptosis in Drosophila"Proc Natl Acad Sci U S A. 99. 11305-11310 (2002)

Peters M^*、DeLuca C^*、Hirao A^*（^* 同等贡献。11 个其他人）：“Chk2 调节果蝇中辐射诱导的、p53 介导的细胞凋亡”Proc Natl Acad Sci U S A. 99. 11305- 11310 (2002)

Cheung A., Hande M.P., Jalali1 F., Tsao M., Skinnider B., Hirao A(他10名): "Chromosomal aberrations and enhanced p53-dependent tumorigenesis in Brca2-deficient T Cells"Cancer Research. 62. 6194-6204 (2002)

Cheung A.、Hande M.P.、Jalali1 F.、Tsao M.、Skinnider B.、Hirao A（其他 10 名）：“Brca2 缺陷 T 细胞中染色体畸变和增强的 p53 依赖性肿瘤发生”癌症研究。 62. 6194-6204 (2002)

Hirao A (他16名): "Chk2 is a tumor suppressor that regulates apoptosis in both an ataxia telangiectasia mutated (ATM)-dependent and an ATM-independent manner"Mol Cell Biol. 18. 6521-6532 (2002)

Hirao A（其他 16 人）：“Chk2 是一种肿瘤抑制因子，可以以共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 依赖性和 ATM 独立方式调节细胞凋亡”Mol Cell Biol. 18. 6521-6532 (2002)

Jack MT, Woo RA, Hirao A, Cheung A, Mak TW, Lee PW.: "Chk2 is dispensable for p53-mediated G1 arrest but is required for a latent p53-mediated apoptotic response"Proc Natl Acad Sci U S A. 99. 9825-9829 (2002)

Jack MT、Woo RA、Hirao A、Cheung A、Mak TW、Lee PW.：“Chk2 对于 p53 介导的 G1 停滞是可有可无的，但对于潜在的 p53 介导的细胞凋亡反应是必需的”Proc Natl Acad Sci U S A. 99。