アルツハイマー病βアミロイド線維の試験管内形成及び分解機構の解明

阐明阿尔茨海默病β-淀粉样原纤维的体外形成和降解机制

• 批准号: 16015251
• 负责人: 内木 宏延
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015251/
• 关键词: アルツハイマー病; βアミロイド線維; 線維分解; ポリフェノール; ビタミンA; 抗酸化剤; 構造活性相関; 脳神経疾患

脳内におけるアルツハイマー病βアミロイド線維(fAβ)形成・沈着の過程には、fAβおよびAβ蛋白質(モノマー)間の線維形成反応以外にも、様々な生体分子が複雑な分子間相互作用を行い影響を及ぼしていると考えられる。われわれはこれまでに、Aβ蛋白質からのβアミロイド線維形成過程を説明する重合核依存性重合モデル、及び線維伸長過程を説明する一次反応速度論モデルを構築し、アポEなどの生体分子及び種々の抗酸化剤が線維形成に及ぼす影響の詳細な解析を続けている。本年度の実績;試験管内でAβ蛋白質からのfAβ形成を阻害し、かつ形成されたfAβを不安定化する有機化合物を引き続き探索した結果、ビタミンA誘導体、タンニン酸及びクルクミンが強力な線維形成阻害・不安定化作用(有効濃度(EC50)は、0.1〜10μM)を示すことを見出した(Ono, K. et al., Exp Neurol. 189(2):380-392,2004, Ono, K. et al., Biochim Biophys Acta. 1690(3):193-202,2004)。既に検討した一群のポリフェノール化合物(ワインポリフェノール群、カテキン等)との活性比較ならびに、構造機能相関解析を行った。その結果、タンニン酸、クルクミン、レチノール、N-ジヒドログアイアコール酸,ワインポリフェノール群の一部等の活性が高いことが判明した。また、ワインポリフェノール群の内では水酸基の多い分子の活性が高いこと、ビタミンA誘導体ではレチノール、レチナールの活性が高いことが判明した。さらに、これらの線維形成阻害・線維不安定化作用機構を解明するため、ミリセチン等を用いて質量分析法などにより解析を試みた。その結果、これらの薬剤は、非共有結合的な作用により線維を不安定化していることを示唆するデータが得られつつある。

In addition to the formation and deposition of fA β and Aβ proteins, the molecular interaction of living organisms is affected by the formation and deposition of fAβ proteins. For this purpose, we will explain the process of A β protein formation, the nuclear dependence of Aβ protein, and the elongation process of Aβ protein. We will also explain the first order inverse velocity theory, the construction of A β protein, and the detailed analysis of the effects of anti-acidification agents on the formation of A β protein and A β protein. This year's results show that the inhibition of fAβ formation by Aβ protein in test tubes, the detection of fAβ formation and destabilization by organic compounds, and the strong inhibition of fAβ formation and destabilization by A β inducers, beta acids and beta acids (effective concentrations (EC50), 0.1 ~ 10μM) are demonstrated (Ono, K.). et al., Exp Neurol. 189(2):380-392,2004, Ono, K. et al., Biochim Biophys Acta. 1690(3):193-202,2004)。A group of chemical compounds (such as compounds) were investigated for their activity comparison and structure-function correlation analysis. As a result, the activity of N-terminal, N-terminal and N-terminal groups was higher than that of N-terminal. It was found that the activity of the molecules in the group containing the amino acid group was higher than that in the group containing the amino acid group containing the amino acid group. In addition, the linear dimension formation resistance and linear instability mechanism are analyzed by mass analysis method. As a result, the interaction between the two agents, non-shared binding, and linear dimensional instability, the interaction between the two agents, non-shared binding, and non-shared binding occurs.

项目成果

Critical Balance of Electrostatic and Hydrophobic Interactions Is Required for beta(2)-Microglobulin Amyloid Fibril Growth and Stability.

β(2)-微球蛋白淀粉样原纤维的生长和稳定性需要静电和疏水相互作用的关键平衡。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochemistry 44(4)
• 作者: Raman;B. et al.
• 通讯作者: B. et al.

Induction of AApoAII amyloidosis by various heterogeneous amyloid fibrils

• DOI: 10.1016/s0014-5793(04)00295-9
• 发表时间: 2004-04-09
• 期刊: FEBS LETTERS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Fu, XY;Korenaga, T;Higuchi, K
• 通讯作者: Higuchi, K

Association of thin filaments into thick filaments revealing the structural hierarchy of amyloid fibrils.

细丝与粗丝的结合揭示了淀粉样原纤维的结构层次。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Struct.Biol. 149(2)
• 作者: Kanno;T. et al.
• 通讯作者: T. et al.

Metal ion-dependent effects of clioquinol on the fibril growth of an amyloid beta peptide.

氯碘羟喹对淀粉样β肽原纤维生长的金属离子依赖性影响。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Biol.Chem. in press
• 作者: Raman;B. et al.
• 通讯作者: B. et al.

Conformational stability of amyloid fibrils of beta2-microglobulin probed by guanidine-hydrochloride-induced unfolding.

通过盐酸胍诱导的去折叠探测β2-微球蛋白淀粉样原纤维的构象稳定性。

• 发表时间: 2004
• 期刊: FEBS Lett. 576(3)
• 作者: Narimoto;T. et al.
• 通讯作者: T. et al.