アルツハイマー病βアミロイド線維の試験管内形成及び分解機構の解明

阐明阿尔茨海默病β-淀粉样原纤维的体外形成和降解机制

基本信息

批准号：
16015251
负责人：
内木宏延
金额：
$ 3.84万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

脳内におけるアルツハイマー病βアミロイド線維(fAβ)形成・沈着の過程には、fAβおよびAβ蛋白質(モノマー)間の線維形成反応以外にも、様々な生体分子が複雑な分子間相互作用を行い影響を及ぼしていると考えられる。われわれはこれまでに、Aβ蛋白質からのβアミロイド線維形成過程を説明する重合核依存性重合モデル、及び線維伸長過程を説明する一次反応速度論モデルを構築し、アポEなどの生体分子及び種々の抗酸化剤が線維形成に及ぼす影響の詳細な解析を続けている。本年度の実績;試験管内でAβ蛋白質からのfAβ形成を阻害し、かつ形成されたfAβを不安定化する有機化合物を引き続き探索した結果、ビタミンA誘導体、タンニン酸及びクルクミンが強力な線維形成阻害・不安定化作用(有効濃度(EC50)は、0.1〜10μM)を示すことを見出した(Ono, K. et al., Exp Neurol. 189(2):380-392,2004, Ono, K. et al., Biochim Biophys Acta. 1690(3):193-202,2004)。既に検討した一群のポリフェノール化合物(ワインポリフェノール群、カテキン等)との活性比較ならびに、構造機能相関解析を行った。その結果、タンニン酸、クルクミン、レチノール、N-ジヒドログアイアコール酸,ワインポリフェノール群の一部等の活性が高いことが判明した。また、ワインポリフェノール群の内では水酸基の多い分子の活性が高いこと、ビタミンA誘導体ではレチノール、レチナールの活性が高いことが判明した。さらに、これらの線維形成阻害・線維不安定化作用機構を解明するため、ミリセチン等を用いて質量分析法などにより解析を試みた。その結果、これらの薬剤は、非共有結合的な作用により線維を不安定化していることを示唆するデータが得られつつある。

除了FAβ和Aβ蛋白（单体）之间的纤维化反应外，各种生物分子被认为具有复杂的分子间相互作用，并影响大脑中阿尔茨海默氏病β-淀粉样蛋白纤维（FAβ）的形成和沉积。我们已经构建了一个聚合核依赖性聚合模型，该模型解释了从Aβ蛋白中解释β淀粉样蛋白原纤维形成的过程，以及一个一阶动力学模型，该模型解释了原纤维扩展的过程，并继续详细分析了诸如ApoE和各种抗氧化剂对纤维形成的生物分子的影响。今年的表现；继续搜索有机化合物，从Aβ蛋白抑制FAβ形成并破坏形成的FAβ，并且由于继续搜索VitroS中的有机化合物，我们发现衍生物A衍生物，单宁酸和姜黄素表现出有效的抑制和姜黄素表现出有效的纤维化和实质性浓度（ec）（ec）（ec）。 Exp Neurol。将活性与已经研究的一组多酚化合物（葡萄酒多酚，儿茶素等）进行了比较，并进行了结构和功能相关分析。结果，发现单宁酸，姜黄素，视黄醇，N-二氢甘油胆酸和一些葡萄酒多酚基的活性很高。还发现，在葡萄酒多酚群中，具有高羟基的分子的活性很高，并且视黄醇和视网膜中维生素A衍生物的活性很高。此外，为了阐明这些抑制纤维化和破坏稳定的机制，使用Myricetin等通过质谱法尝试了分析。结果，正在获得数据，这些数据表明这些试剂由于其非共价效应而破坏了纤维。

项目成果

期刊论文数量（30）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Seeding-dependent maturation of beta 2-microglobulin amyloid fibrils at neutral pH.

β2-微球蛋白淀粉样原纤维在中性 pH 条件下的种子依赖性成熟。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J.Biol.Chem. 280(12)
影响因子：
0
作者：
Kihara;M. et al.
通讯作者：
M. et al.

Critical Balance of Electrostatic and Hydrophobic Interactions Is Required for beta(2)-Microglobulin Amyloid Fibril Growth and Stability.

β(2)-微球蛋白淀粉样原纤维的生长和稳定性需要静电和疏水相互作用的关键平衡。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Biochemistry 44(4)
影响因子：
0
作者：
Raman;B. et al.
通讯作者：
B. et al.

Conformational stability of amyloid fibrils of beta2-microglobulin probed by guanidine-hydrochloride-induced unfolding.

通过盐酸胍诱导的去折叠探测β2-微球蛋白淀粉样原纤维的构象稳定性。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
FEBS Lett. 576(3)
影响因子：
0
作者：
Narimoto;T. et al.
通讯作者：
T. et al.

Association of thin filaments into thick filaments revealing the structural hierarchy of amyloid fibrils.

细丝与粗丝的结合揭示了淀粉样原纤维的结构层次。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J.Struct.Biol. 149(2)
影响因子：
0
作者：
Kanno;T. et al.
通讯作者：
T. et al.

Metal ion-dependent effects of clioquinol on the fibril growth of an amyloid beta peptide.

氯碘羟喹对淀粉样β肽原纤维生长的金属离子依赖性影响。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J.Biol.Chem. in press
影响因子：
0
作者：
Raman;B. et al.
通讯作者：
B. et al.

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内木宏延其他文献

ヒトアミロイドーシス発症の分子機構

人类淀粉样变性发展的分子机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshioka W;Sonehara K;Iida A;Oya Y;Kurashige T;Okubo M;Ogawa M;Matsuda F;Higasa K;Mori-Yoshimura M;Nakamura H;Hayashi S;Okada Y;Noguchi S;Nishino I;内木宏延
通讯作者：
内木宏延