β2-ミクログロブリンアミロイド線維形成・沈着の分子機構解明

阐明β2-微球蛋白淀粉样原纤维形成和沉积的分子机制

• 批准号: 17028017
• 负责人: 内木 宏延
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17028017/
• 关键词: アミロイド線維; β2-ミクログロブリン; 透析アミロイド症; 分子間相互作用; 脂質; 変性中間体; リゾリン脂質; 超音波; 核形成

長期血液透析患者の骨関節組織に沈着するβ2-ミクログロブリン(β2-m)アミロイド線維は、従来試験管内ではpH2.5という酸1生域でしか伸長せず、中性pHでは脱重合していた。最近、特定の生体分子群がβ2-mアミロイド線維(fAβ2M)に特異的に結合し線維を安定化させること、臨界ミセル濃度程度のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)が中性pH域でβ2-mの立体構造を部分的に変化させ、線維伸長を引き起こす事を解明した。本研究では、SDSと同様の効果を有する生体分子を探索し、生体内線維形成機序を解明する事、及び線維形成を阻害・不安定化させる有機化合物を探索し、治療薬開発への糸口をつかむ事を目指す。これにより、病態解明の進展と、新たな治療戦略の構築が期待できる。本年度の成果は下記の通りである。1.SDSに類似した構造を持つ生体分子である各種リゾリン脂質のfAβ2M伸長効果を、脂肪酸炭素数と親水基について系統的に解析した結果、マイナスに荷電した親水基を持っリゾフォスファチジン酸とリゾフォスファチジルグリセロールは、fAβ2Mの伸長促進効果を示すことを確認した。また、ラウリン酸、オレイン酸など一部の遊離脂肪酸にも線維伸長促進効果があることを見出した。2.透析患者から抽出したアミロイド線維を核として、線維がSDSの添加により中性pH溶液中で伸長することを示し、生体のアミロイド中にSDS型のシードが含まれていることを確認した。また、SDS型と酸性pH環境下で伸長する線維の立体構造が異なっている可能性があることを赤外吸収スペクトル法などにより示した。3.ポリフェノール類などの有機化合物を試験管内線維伸長反応系に添加し、線維伸長の阻害能を探索した。チオフラビンT蛍光法、電気泳動法などにより、阻害活性を示す物質を見出した。

Bone and joint tissue deposition in patients on long-term hemodialysis: β2-isoproterenol (β2-m)-isoprotereno Recently, the specific binding of certain biological molecular groups to β2-m molecules (fAβ 2M), the stabilization of linear dimensions, the critical concentration of sulfuric acid (SDS), the partial transformation of the stereostructure of β2-m in the neutral pH domain, and the initiation of linear elongation have been clarified. This study aims to explore the effects of SDS and organic compounds on molecular biology, understand the mechanism of linear dimension formation in organisms, and explore the effects of organic compounds on the inhibition and destabilization of linear dimension formation, and provide guidance for the development of therapeutic agents. The progress of pathological analysis and the construction of new treatment strategies are expected. The results of this year are recorded below. 1. SDS is similar to the structure of the molecule, and the elongation effect of fAβ 2M of various kinds of lipids, fatty acid carbon number and hydrophilic group are analyzed. The results show that: Some of the free fatty acids in the diet promote linear elongation. 2. The presence of SDS in dialysis patients was confirmed by the addition of SDS in neutral pH solutions. The possibility of dimensional structure variation of linear extension in SDS and acidic pH environment is shown in the following table. 3. To explore the additive and resistance properties of linear elongation reaction system of organic compounds with high molecular weight. Light, Electrophoresis, and Inhibitory Activity

项目成果

Preformed β-amyloid fibrils are destabilized by coenzyme Q10 in vitro

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.02.132
• 发表时间: 2005-04-29
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Ono, K;Hasegawa, K;Yamada, M
• 通讯作者: Yamada, M

Transmission of amyloidosis in offspring of mice with AApoAII amyloidosis

• DOI: 10.2353/ajpath.2006.050350
• 发表时间: 2006-03-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Korenaga, T;Yan, JM;Fu, XY
• 通讯作者: Fu, XY

Flow-induced alignment of amyloid protofilaments revealed by linear dichroism

• DOI: 10.1074/jbc.m611738200
• 发表时间: 2007-03-23
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Adachi, Rumi;Yamaguchi, Kei-ichi;Goto, Yuji
• 通讯作者: Goto, Yuji

Inhibitors of amyloid β-protein aggregation mediated by GM1-containing raft-like membranes.

由含有 GM1 的筏状膜介导的淀粉样蛋白 β 蛋白聚集的抑制剂。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochim. Biophys. Acta 1768(l)
• 作者: Matsuzaki;K. et al.
• 通讯作者: K. et al.

Anti-Parkinsonian agents have anti-amyloidogenic activity for Alzheimer's β-amyloid fibrils in vitro

• DOI: 10.1016/j.neuint.2005.11.001
• 发表时间: 2006-03
• 期刊: Neurochemistry International
• 影响因子: 4.2
• 作者: K. Ono;K. Hasegawa;H. Naiki;M. Yamada