アルツハイマー病βアミロイド線維の試験管内形成及び分解機構の解明

阐明阿尔茨海默病β-淀粉样原纤维的体外形成和降解机制

基本信息

  • 批准号:
    15016050
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.42万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

脳内におけるアルツハイマー病βアミロイド線維(fAβ)形成・沈着の過程には、fAβおよびAβ蛋白質(モノマー)間の線維形成反応以外にも、様々な生体分子が複雑な分子間相互作用を行い影響を及ぼしていると考えられる。われわれはこれまでに、Aβ蛋白質からのβアミロイド線維形成過程を説明する重合核依存性重合モデル、及び線維伸長過程を説明する一次反応速度論モデルを構築し、アポEなどの生体分子及び種々の抗酸化剤が線維形成に及ぼす影響の詳細な解析を続けている。本年度の実績;1.線維形成に影響を及ぼす分子間相互作用を解明するため、表面プラズマ共鳴法(ビアコア)を用いた網羅的解析を試みた。fAβ、及びAβ蛋白質単量体を各々ビアコアのセンサー上に固定し、各種生体分子(アポE、血清アルブミン等の血清蛋白質、IV型コラーゲン等の細胞外マトリックス成分)を添加し、親和性を測定した。その結果、親和性を示す解離平衡定数は1mM以下の親和性の弱い成分から1nMの親和性の強い成分まで広い範囲に分布した。脳内でのAβ蛋白質濃度が低いため生体分子との相互作用を実験で直接求めることは困難であるが、実験的により求めた親和性定数を用いて数値シミュレーションを行うことで各成分の効果を比較解析可能であることを示した。2.試験管内でAβ蛋白質からのfAβ形成を阻害し、かつ形成されたfAβを不安定化する有機化合物を引き続き探索した結果、一群のポリフェノール化合物、ビタミンA誘導体、及びクルクミンが強力な線維形成阻害・不安定化作用(有効濃度(EC50)は、いずれも0.1〜1μM)を示すことを見出した(Ono, K. et al., J.Neurochem. 87(1) : 172-181, 2003)。
Within 脳 に お け る ア ル ツ ハ イ マ ー disease beta ア ミ ロ イ ド line d (fA beta) formation, shen the の に は, fA beta お よ び A beta protein (モ ノ マ ー) の line between d form the outside 応 に も, others 々 な raw body molecular が complex 雑 な intermolecular interactions を を い influenced and ぼ し て い る と exam え ら れ る. わ れ わ れ は こ れ ま で に, A beta protein か ら の beta ア ミ ロ イ ド line d formation process を す る overlap nuclear dependency overlap モ デ ル, and び line d elongation process を す る A reverse 応 speed theory モ デ ル を constructing し, ア ポ E な ど の gave birth to molecular and び 々 の acidification tonic が line d form に and ぼ す effect の な detailed resolution を 続 け て い る. Current year's actual achievements; Line 1 d form に influence を and ぼ す intermolecular interactions を interpret す る た め, surface プ ラ ズ マ resonance method (ビ ア コ ア) を with い た snare parsing を try み た. FA beta, and び A beta protein 単 quantity body を each 々 ビ ア コ ア の セ ン サ ー に し, fixed on various living body molecules (ア ポ E, serum ア ル ブ ミ ン の serum protein, such as type IV コ ラ ー ゲ ン etc. の extracellular マ ト リ ッ ク ス) を add し, determination of affinity を し た. そ の results and affinity を す dissociation equilibrium constant は below 1 mm の affinity の weak い composition か ら 1 nm の affinity strong の い composition ま で hiroo い van 囲 に distribution し た. Within 脳 で の A beta protein concentration low が い た め raw body molecular と の interaction を be 験 で directly め る こ と は difficult で あ る が, be the 験 に よ り o め た affinity constant を with い て the numerical シ ミ ュ レ ー シ ョ ン を line う こ と で component in の unseen fruit を comparative analytical may で あ る こ と を shown し た. 2. The test tube で A beta protein か ら の fA beta form を resistance against し, か つ form さ れ た fA beta を not stabilization す る organic compounds を lead き 続 き explore し た results, A group of の ポ リ フ ェ ノ ー ル compounds, ビ タ ミ ン inductor, and A び ク ル ク ミ ン が strength な d formation, resistance against instability, role (have sharper concentration (EC50) は, い ず れ も 0.1 ~ 1 microns) を shown す こ と を shows し た (Ono, k. et al., j. eurochem. 87 (1) : 172-181, 2003).

项目成果

期刊论文数量(30)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Chiba, T. et al.: "Amyloid fibril formation in the context of full-length protein : effects of proline mutations on the amyloid fibril_formation_of_β2-microglobulin"J.Biol.Chem.. 278(47). 47016-47024 (2003)
Chiba, T. 等人:“全长蛋白背景下的淀粉样原纤维形成:脯氨酸突变对β2-微球蛋白淀粉样原纤维形成的影响”J.Biol.Chem.. 278(47) (2003)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Villanueva, J. et al.: "Increase in the conformational flexibility of β2-microglobulin upon copper binding : A possible role for copper in dialysis-related amyloidosis"Protein Sci.. 13(3). 797-809 (2004)
Villanueva,J.等人:“铜结合时β2-微球蛋白构象灵活性的增加:铜在透析相关淀粉样变性中的可能作用”Protein Sci.. 13(3) (2004)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hirota-Nakaoka, N.: "Dissolution of β2-microglobulin amyloid fibrils by dimethylsulfoxide."J.Biochem.(Tokyo). 134(1). 159-164 (2003)
Hirota-Nakaoka,N.:“二甲基亚砜溶解β2-微球蛋白淀粉样原纤维。”J.Biochem.(东京)134(1)(2003)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Ohhashi, Y.: "Optimum amyloid fibril formation of a peptide fragment suggests the amyloidogenic preference of beta 2-microglobulin under physiological conditions."J.Biol.Chem.. 279(11). 10814-10821 (2004)
Ohhashi, Y.:“肽片段的最佳淀粉样原纤维形成表明了 β2-微球蛋白在生理条件下的淀粉样变偏好。”J.Biol.Chem.. 279(11)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Yamamoto, N. et al.: "Environment- and mutation-dependent aggregation behavior of Alzheimer amyloid β-protein."J.Neurochem.. (in press). (2004)
Yamamoto, N. 等人:“阿尔茨海默病淀粉样蛋白 β 蛋白的环境和突变依赖性聚集行为。”J.Neurochem..(出版中)。
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  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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内木 宏延其他文献

病型診断の重要性とアミロイドーシス調査研究班の取り組み
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    遠藤 芳徳;長谷川 一浩;野村 寮;有島 英孝;菊田 健一郎;山下 太郎;井上 泰輝;植田 光晴;安東 由喜雄;Mark R.Wilson;濱野 忠則;中本 安成;内木 宏延;内木 宏延
  • 通讯作者:
    内木 宏延
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  • DOI:
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    2022
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    内木 宏延
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    内木 宏延;長谷川 一浩;山口 格;大越 忠和;遠藤 芳徳
  • 通讯作者:
    遠藤 芳徳
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    遠藤 芳徳;長谷川 一浩;野村 寮;有島 英孝;菊田 健一郎;山下 太郎;井上 泰輝;植田 光晴;安東 由喜雄;Mark R.Wilson;濱野 忠則;中本 安成;内木 宏延;内木 宏延;内木 宏延
  • 通讯作者:
    内木 宏延
ルービン病理学-臨床医学への基盤
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    内木 宏延;他
  • 通讯作者:

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