粘膜免疫の特殊性を応用した腸管免疫統御療法の開発

利用粘膜免疫特性开发肠道免疫控制疗法

基本信息

批准号：
16017232
负责人：
渡辺守
金额：
$ 8.19万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、申請者らが独自に見いだした腸管粘膜免疫調節機構ならびに腸上皮細胞の分化・再生機構の特殊性の理解に基づいて、慢性大腸炎に対する新規治療法の開発を目指すものである。本年度も、当初の研究計画に基づく一定の成果が下記のごとく挙げられた。我々は骨髄細胞が腸管上皮へ分化しうること、またこの機構は傷害後の腸管上皮再生をレスキューすることを世界に先駆けて報告し、大きな注目を集めることとなった。本年度はこれをさらに発展させ、骨髄細胞は腸管の未熟な細胞から分化形質を獲得したものまで幅広く転換していることを発見し、さらに腸管再生時には腸管上皮の細胞系列のうち、特に分泌型細胞(杯細胞、神経内分泌細胞など)への分化傾向を有することを報告した。これら成績は、慢性炎症による障害後上皮再生に特異的分化卸御が機能することを示唆し、今後の上皮再生医療、中でも分化系列特異的再生誘導療法につながるものと期待される。実際我々は既にNotchシグナルによる腸上皮分泌型細胞分化に関しいくつかの新知見を得、さらなる解析を継続中である。またヒト腸管上皮細胞の解析により、IL-7産生においてIRF-1/IRF-2の両者が各々独立したIL-7誘導因子であることを明らかにし、ヒトにおけるIL-7分泌の調節機構を初めて報告し、腸管上皮細胞におけるIRF蛋白機能の重要性が示された。本年度はさらに腸管上皮細胞のIRF蛋白機能に着目し、IRF-1蛋白の標的遺伝子を網羅的に検索し、そのほとんどが免疫プロテアソーム構成分子であるという興味深い結果が初めて示された。実際にIRF1欠損マウスの腸管では刺激依存性のIL-7産生、免疫プロテアソーム構成分子の増加を認めなかった。これは腸管上皮細胞分化によりIRFを介したIL-7産生と同時に免疫プロテアソーム構成による抗原提示能を同時に獲得する可能性を示しており、腸管免疫機構の中心的役割を担うことが示唆された。現在さらに、腸管上皮細胞分化段階におけるIRF蛋白機能を解析するなど腸管上皮細胞分化とこれによる免疫機能の相関についての解析を継続中である。

这项研究旨在基于对肠粘膜免疫调节机制的独特理解以及肠上皮细胞的分化和肠上皮细胞的再生，以开发新的慢性结肠炎治疗方法。今年，基于原始研究计划的某些结果如下：我们是世界上第一个报告骨髓细胞可以区分肠道上皮的人，并且这种机制在受伤后挽救了肠上皮，引起了极大的关注。今年，我们发现，骨髓细胞已从肠中的未成熟细胞转化为那些获得分化分化特征的细胞，并且还报告说，在肠再生期间，在肠上皮上层的细胞系中，有一种分化为分泌细胞，神经内分泌细胞等）的趋势。这些结果表明，特定的分化和批发操作将在由慢性炎症引起的疾病后的上皮再生中起作用，并有望导致未来的上皮再生医学，尤其是分化序列特异性再生诱导疗法。实际上，我们已经通过Notch信号获得了一些关于肠上皮分泌分化的新发现，并正在继续进一步分析。此外，对人肠上皮细胞的分析表明，IRF-1和IRF-2都是IL-7产生中独立的IL-7诱导剂，并且首次报道了人类IL-7分泌的调节机制，表明IRF蛋白在肠道上皮细胞中的重要性。今年，我们还专注于肠上皮细胞的IRF蛋白功能，并全面搜索IRF-1蛋白的靶基因，这是我们首次表现出一个有趣的结果，即大多数是免疫蛋白酶体组成分子。实际上，在IRF1缺陷型小鼠的肠道中未观察到依赖于刺激的IL-7产生或免疫蛋白酶体组成分子的增加。这表明肠上皮细胞分化可以同时获得IRF介导的IL-7产生，并通过免疫蛋白酶体构型同时获得抗原表现能力，这表明它在肠道免疫系统中起着核心作用。目前，我们正在继续通过分析肠上皮细胞分化阶段的IRF蛋白功能来分析肠上皮细胞分化与免疫功能之间的相关性。