粘膜免疫の特殊性を応用した腸管免疫統御療法の開発

利用粘膜免疫特性开发肠道免疫控制疗法

• 批准号: 16017232
• 负责人: 渡辺 守
• 金额: $ 8.19万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16017232/
• 关键词: 炎症性腸疾患; 再生医療; transdifferentiation; 杯細胞分化; Interferon Regulatory Factor (IRF); IL-7; Notchシグナル; Wntシグナル

本研究は、申請者らが独自に見いだした腸管粘膜免疫調節機構ならびに腸上皮細胞の分化・再生機構の特殊性の理解に基づいて、慢性大腸炎に対する新規治療法の開発を目指すものである。本年度も、当初の研究計画に基づく一定の成果が下記のごとく挙げられた。我々は骨髄細胞が腸管上皮へ分化しうること、またこの機構は傷害後の腸管上皮再生をレスキューすることを世界に先駆けて報告し、大きな注目を集めることとなった。本年度はこれをさらに発展させ、骨髄細胞は腸管の未熟な細胞から分化形質を獲得したものまで幅広く転換していることを発見し、さらに腸管再生時には腸管上皮の細胞系列のうち、特に分泌型細胞(杯細胞、神経内分泌細胞など)への分化傾向を有することを報告した。これら成績は、慢性炎症による障害後上皮再生に特異的分化卸御が機能することを示唆し、今後の上皮再生医療、中でも分化系列特異的再生誘導療法につながるものと期待される。実際我々は既にNotchシグナルによる腸上皮分泌型細胞分化に関しいくつかの新知見を得、さらなる解析を継続中である。またヒト腸管上皮細胞の解析により、IL-7産生においてIRF-1/IRF-2の両者が各々独立したIL-7誘導因子であることを明らかにし、ヒトにおけるIL-7分泌の調節機構を初めて報告し、腸管上皮細胞におけるIRF蛋白機能の重要性が示された。本年度はさらに腸管上皮細胞のIRF蛋白機能に着目し、IRF-1蛋白の標的遺伝子を網羅的に検索し、そのほとんどが免疫プロテアソーム構成分子であるという興味深い結果が初めて示された。実際にIRF1欠損マウスの腸管では刺激依存性のIL-7産生、免疫プロテアソーム構成分子の増加を認めなかった。これは腸管上皮細胞分化によりIRFを介したIL-7産生と同時に免疫プロテアソーム構成による抗原提示能を同時に獲得する可能性を示しており、腸管免疫機構の中心的役割を担うことが示唆された。現在さらに、腸管上皮細胞分化段階におけるIRF蛋白機能を解析するなど腸管上皮細胞分化とこれによる免疫機能の相関についての解析を継続中である。

This study は, applicants ら が に alone see い だ し た bowel mucosal immune regulating mechanism な ら び に の intestinal epithelial cell differentiation, regeneration agency の particularity の understand に base づ い て, chronic colitis に す seaborne る の open new rules therapy 発 を refers す も の で あ る. The に basis of the <s:1> research plan of the current year に certain <s:1> achievements が are recorded below ごとく挙げられた ごとく挙げられた. I 々 は bone marrow cells が insufflate epithelial へ し う る こ と, ま た こ の institutions は の insufflate epithelial regeneration after injury を レ ス キ ュ ー す る こ と を world に 駆 first け て report し, big き な attention を set め る こ と と な っ た. This year は こ れ を さ ら に 発 exhibition さ せ, bone marrow cells は insufflate の unripe な cells か ら differentiation character を get し た も の ま で picture hiroo く planning in し て い る こ と を 発 し, さ ら に insufflate the regeneration に は insufflate epithelial cells の series の う ち, special type に secretion cells (cup cells, god 経 endocrine cells な ど) へ の differentiation tendency has す を る こ と し を report Youdaoplaceholder0. は こ れ ら scores, chronic inflammation に よ る handicap of epithelial regeneration に specific differentiation after unloading function of royal が す る こ と を business し, future の epithelial regeneration in the medical, で も differentiation series specific renewable induction therapy に つ な が る も の と expect さ れ る. Be interstate I 々 は に both Notch シ グ ナ ル に よ る type secretion of intestinal epithelial cell differentiation に masato し い く つ か の knowledge see を, さ ら な る parsing を 継 続 in で あ る. ま た ヒ ト insufflate epithelial cells の parsing に よ り, IL - 7 に お い て / IRF IRF - 1-2 の が struck areas 々 independent し た IL - 7 factor で あ る こ と を Ming ら か に し, ヒ ト に お け る secretion of IL - 7 の regulator を early め て report し, epithelial cells of the intestinal canal に お け る IRF protein function importance の が shown さ れ た. This year は さ ら に insufflate epithelial cells の IRF に the mesh し function of protein, protein の IRF - 1 mark but 伝 son を snare に 検 し and そ の ほ と ん ど が immune プ ロ テ ア ソ ー ム constitute molecules で あ る と い う tumblers deep い early results が め て in さ れ た. Be interstate に IRF1 owe loss マ ウ ス の insufflate で は stimulus dependency の IL - 7 production, immune プ ロ テ ア ソ ー ム constitute molecules の raised plus を recognize め な か っ た. こ れ は insufflate epithelial cell differentiation に よ り IRF を interface し た IL - 7 produce と に at the same time the immune プ ロ テ ア ソ ー ム constitute に よ る に antigen can prompt を and す を る possibility in し て お り cut, bowel immune の center service を bear う こ と が in stopping さ れ た. Now さ ら に, differentiation of epithelial cells of the intestinal canal Duan Jie に お け る IRF protein function analytical す を る な ど insufflate epithelial cell differentiation と こ れ に よ る immune function の masato に つ い て の parsing を 継 続 in で あ る.

项目成果

Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine

• DOI: 10.1053/j.gastro.2005.03.085
• 发表时间: 2005-06-01
• 期刊: GASTROENTEROLOGY
• 影响因子: 29.4
• 作者: Matsumoto, T;Okamoto, R;Watanabe, M
• 通讯作者: Watanabe, M

Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cell during regeneration in the human intestine.

人肠道再生过程中骨髓源性分泌谱系上皮细胞的增加。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Gastroenterology. 128
• 作者: Matsumoto T;Watanabe M;et al.
• 通讯作者: et al.

Ectopic CD40 ligand expression on B cells triggers intestinal inflammation

• DOI: 10.4049/jimmunol.172.10.6388
• 发表时间: 2004-05-15
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Kawamura, T;Kanai, T;Watanabe, M
• 通讯作者: Watanabe, M

Hyperexpression of inducible costimulator and its contribution on lamina propria T cells in inflammatory bowel disease

• DOI: 10.1053/j.gastro.2003.12.011
• 发表时间: 2004-03-01
• 期刊: GASTROENTEROLOGY
• 影响因子: 29.4
• 作者: Sato, T;Kanai, T;Hibi, T
• 通讯作者: Hibi, T

Regulation of murine chronic colitis by CD4+CD25- programmed death-1+ T cells

• DOI: 10.1002/eji.200425109
• 发表时间: 2005-06-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 5.4
• 作者: Totsuka, T;Kanai, T;Watanabe, M
• 通讯作者: Watanabe, M