腸管粘膜局所IL-7ネットワーク制御応用による新規免疾統御療法開発

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本研究は、腸管粘膜でのIL-7/IL-7受容体を介する免疫調節分子機構の解明とここれに基づく炎症性腸疾患に対する新規免疫制御療法確立の理論基盤を構築することを目的とするものである。昨年度の成果より腸管上皮細胞によるIL-7産生が慢性大腸炎発症に密接に関わることを示すとともに、IL-7レセプター高発現粘膜リンパ球がヒト炎症性腸疾患の新規治療標的となりうる可能性を示した。本年度はさらにIL-7依存性の増殖をする大腸炎局所リンパ球が骨髄から供給される可能性を示した。大腸炎マウス由来の骨髄細胞を別のマウスに移入すると腸管局所に正着し腸炎を発症することを示し、さらにIL-7欠損マウスに移入すると腸管局所に正着せず腸炎を発症しなかった。これは腸管局所リンパ球がIL-7依存性に骨髄から定期的に供給されるという新たな概念を創出するものであり、現在腸管局所リンパ球の正着機構を詳細に解析中である。またヒト腸管上皮細胞の解析により、IL-7産生においてIRF-1/IRF-2の両者がIRF-2は構成的、一方IRF-1はIFN-γ依存性の各々独立したIL-7誘導因子であることを明らかにし、ヒトにおけるIL-7分泌の調節機構を初めて報告した。これらの成績はIRF-1/IRF-2の新しい協調機構を提示すると同時に、腸管上皮細胞におけるIRF蛋白機能の重要性が示された。本年度はさらにToll-like receptor(TLR)刺激による腸管上皮細胞のIL-7分泌の調節機構を解析した。TLRからの刺激はIFN-γ依存性のIRF-1を介したIL-7分泌を抑制することが明らかとなった。これは腸管上皮細胞が腸管内容物とのTLRを介した刺激によりIL-7産生を抑制することで免疫寛容の一端を果たしている可能性が示唆され、現在さらに、TLRによるIL-7産生抑制機構の詳細な解析を継続中である。