粘膜免疫の特殊性を応用した腸管免疫統御療法の開発

利用粘膜免疫特性开发肠道免疫控制疗法

• 批准号: 15019030
• 负责人: 渡辺 守
• 金额: $ 4.29万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019030/
• 关键词: IL-7; IL-7レセプター; 腸管免疫; 粘膜リンパ球; 腸管上皮細胞; 転写因子; 慢性大腸炎; 再生医療

本研究は炎症性腸疾患の発症・慢性化機序解明のため、既存の研究とは全く視点を変え、研究代表者が独自に見いだした粘膜局所におけるIL-7を介した新しい免疫調節機構、活性化IL-7レセプター陽性腸管粘膜内リンパ球による炎症惹起機構の考え方に加え、腸管粘膜再生の概念を導入することにより、腸管局所免疫機構の特殊性を利用した新しい治療法の開発を目指す目的で行われた。本年度の研究では腸管上皮細胞によるIL-7産生機構の詳細な解析を行った。その結果、1)ヒト腸管上皮(IEC)細胞株の解析により、IL-7産生が転写レベルで制御されることを見いだした。2)IL-7産生には遺伝子上流のIRF-E(Interferon Regulatory Factor-Element)を介する調節が重要であり、転写因子IRF-1/IRF-2がその結合蛋白であった。3)Tet-On強制発現とsiRNAノックダウン解析から、IRF-1/IRF-2の両者がIL-7産生を正に制御すると同時に、IRF-2は構成的、一方IRF-1は刺激依存性のIL-7誘導因子であることが明確になった。4)ヒト大腸組織に特徴的な分布様式でIRF-1/IRF-2が発現することより、ここに示したIL-7産生機構が生体においても重要であることが示された。以上の成果は、ヒトにおけるIL-7分泌の調節機構を初めて示す知見であると同時に、IRF-1/IRF-2の新しい協調機構を提示するものでもある。また、IRF蛋白機能を人為的に制御することにより腸管上皮によるIL-7産生を調節しうる可能性が示され、慢性大腸炎の新規治療法開発の基盤となる可能性が示された。来年度以降、現在解析しつつある腸管上皮の分化を制御する機構を担う分子に対するターゲット療法を開発することは今後、創薬に発展すると考えられる。

This study was conducted with the aim of elucidating the mechanisms of inflammatory bowel disease, completely different from existing research, and with the aim of developing a new treatment that utilizes the specificity of the local intestinal immune mechanism by introducing the concept of intestinal mucosa regeneration, in addition to the concept of IL-7-mediated immune regulatory mechanisms in mucosa localized by the principal investigator, a novel immune regulatory通过IL-7介导的粘膜局部介导的机制，并引入肠粘膜再生的概念。今年的研究对肠上皮细胞的IL-7产生机制进行了详细的分析。结果表明，1）对人肠上皮（IEC）细胞系的分析表明，在转录水平调节IL-7的产生。 2）基因上游的干扰素调节因子元素（IRF-E）的调节对于IL-7产生很重要，而转录因子IRF-1/IRF-2是其结合蛋白。 3）TET-ON强制表达和siRNA敲低分析表明，IRF-1/IRF-2均积极调节IL-7的产生，而IRF-2是本构的，而IRF-1是刺激依赖性的IL-7诱导剂。 4）IRF-1/IRF-2以人类大肠组织的分布方式的特征表达表明，此处显示的IL-7生产机制在生物体中也很重要。以上结果是显示人类IL-7分泌机制的第一个发现，并提出了IRF-1/IRF-2的新合作机制。此外，已经表明，可以通过人为地控制IRF蛋白功能来调节IL-7的产生，这表明它可能构成开发新慢性结肠炎治疗方法的基础。据信，开发针对负责调节肠上皮分化的机制的分子的靶疗法（目前正在分析）将来会发展为药物发现。

项目成果

Ezaki T, Watanabe M, et al.: "A specific genetic alteration on chromosome 6 in ulcerative colitis-associated colorectal cancers."Cancer Res. 63. 3747-3749 (2003)

Ezaki T、Watanabe M 等人：“溃疡性结肠炎相关结直肠癌中 6 号染色体上的特定遗传改变。”Cancer Res。

Totsuka T, Watanabe M, et al.: "Ameliorating effect of anti-inducible co-stimulator monoclonal antibody in a murine model of chronic colitis."Gastroenterology. 124. 410-421 (2003)

Totsuka T、Watanabe M 等人：“抗诱导共刺激单克隆抗体在慢性结肠炎小鼠模型中的改善作用。”胃肠病学。

Yanazaki M, Watanabe M, et al.: "Mucosal T cells expressing high levels of IL-7 receptor are potential targets for treatment of chronic colitis."J Immunol. 171. 1556-1563 (2003)

Yanazaki M、Watanabe M 等人：“表达高水平 IL-7 受体的粘膜 T 细胞是治疗慢性结肠炎的潜在靶标”。

Kanai T, Watanabe M, et al.: "Blockade of B7-H1 suppresses the development of chronic intestinal inflammation."J Immunol. 171. 4156-4163 (2003)

Kanai T、Watanabe M 等人：“阻断 B7-H1 可抑制慢性肠道炎症的发展。”J 免疫学杂志。

Okamoto R, Watanabe M.: "Prospects for regeneration of gastrointestinal epithelia using bone-marrow cells."Trends Mol Med. 9. 286-290 (2003)

Okamoto R, Watanabe M.：“利用骨髓细胞再生胃肠道上皮细胞的前景。”Trends Mol Med。