粘膜免疫の特殊性を応用した腸管免疫統御療法の開発

利用粘膜免疫特性开发肠道免疫控制疗法

• 批准号: 15019030
• 负责人: 渡辺 守
• 金额: $ 4.29万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019030/
• 关键词: IL-7; IL-7レセプター; 腸管免疫; 粘膜リンパ球; 腸管上皮細胞; 転写因子; 慢性大腸炎; 再生医療

本研究は炎症性腸疾患の発症・慢性化機序解明のため、既存の研究とは全く視点を変え、研究代表者が独自に見いだした粘膜局所におけるIL-7を介した新しい免疫調節機構、活性化IL-7レセプター陽性腸管粘膜内リンパ球による炎症惹起機構の考え方に加え、腸管粘膜再生の概念を導入することにより、腸管局所免疫機構の特殊性を利用した新しい治療法の開発を目指す目的で行われた。本年度の研究では腸管上皮細胞によるIL-7産生機構の詳細な解析を行った。その結果、1)ヒト腸管上皮(IEC)細胞株の解析により、IL-7産生が転写レベルで制御されることを見いだした。2)IL-7産生には遺伝子上流のIRF-E(Interferon Regulatory Factor-Element)を介する調節が重要であり、転写因子IRF-1/IRF-2がその結合蛋白であった。3)Tet-On強制発現とsiRNAノックダウン解析から、IRF-1/IRF-2の両者がIL-7産生を正に制御すると同時に、IRF-2は構成的、一方IRF-1は刺激依存性のIL-7誘導因子であることが明確になった。4)ヒト大腸組織に特徴的な分布様式でIRF-1/IRF-2が発現することより、ここに示したIL-7産生機構が生体においても重要であることが示された。以上の成果は、ヒトにおけるIL-7分泌の調節機構を初めて示す知見であると同時に、IRF-1/IRF-2の新しい協調機構を提示するものでもある。また、IRF蛋白機能を人為的に制御することにより腸管上皮によるIL-7産生を調節しうる可能性が示され、慢性大腸炎の新規治療法開発の基盤となる可能性が示された。来年度以降、現在解析しつつある腸管上皮の分化を制御する機構を担う分子に対するターゲット療法を開発することは今後、創薬に発展すると考えられる。

This study focuses on the development of inflammatory bowel disease, chronic pathogenesis, and the introduction of the concept of intestinal mucosa regeneration. The study was conducted by representatives of the study who independently identified IL-7-mediated mechanisms of immune regulation, activated IL-7-mediated mechanisms of inflammation in intestinal mucosa. The special characteristics of immune system in intestinal tract are utilized to develop new therapeutic methods. This year's study focused on the detailed analysis of IL-7 production mechanisms in intestinal epithelial cells. Results: 1) Analysis of intestinal epithelial (IEC) cell lines, IL-7 production, and control of IL-7 production. 2) IRF-E(Interferon Regulatory Factor-Element) plays an important role in regulating IL-7 production and expression. 3)Tet-On stress expression, siRNA analysis, IRF-1/IRF-2 expression, IL-7 production, IL-7 production, IRF-2 expression, IL-7 induction factor, IRF-1 stimulus-dependent expression. 4) The distribution of characteristics of large intestine tissue is shown by the expression IRF-1/IRF-2. These results indicate that the regulatory mechanism of IL-7 secretion is at the beginning of the study and that the new coordinating mechanism of IRF-1/IRF-2 is at the end of the study. The possibility of regulation of IL-7 production in intestinal epithelium and the possibility of development of a new therapy for chronic colitis are also shown. In the past year, the development of intestinal epithelial differentiation has been analyzed, and the mechanism of molecular development has been studied.

项目成果

Ezaki T, Watanabe M, et al.: "A specific genetic alteration on chromosome 6 in ulcerative colitis-associated colorectal cancers."Cancer Res. 63. 3747-3749 (2003)

Ezaki T、Watanabe M 等人：“溃疡性结肠炎相关结直肠癌中 6 号染色体上的特定遗传改变。”Cancer Res。

Totsuka T, Watanabe M, et al.: "Ameliorating effect of anti-inducible co-stimulator monoclonal antibody in a murine model of chronic colitis."Gastroenterology. 124. 410-421 (2003)

Totsuka T、Watanabe M 等人：“抗诱导共刺激单克隆抗体在慢性结肠炎小鼠模型中的改善作用。”胃肠病学。

Yanazaki M, Watanabe M, et al.: "Mucosal T cells expressing high levels of IL-7 receptor are potential targets for treatment of chronic colitis."J Immunol. 171. 1556-1563 (2003)

Yanazaki M、Watanabe M 等人：“表达高水平 IL-7 受体的粘膜 T 细胞是治疗慢性结肠炎的潜在靶标”。

Uraushihara K, Watanabe M, et al.: "Regulation of murine inflammatory bowel disease by CD25+ and CD25-CD4+ glucocorticoid-induced TNF receptor family-related gene+ regulate"J Immunol. 171. 708-716 (2003)

Uraushihara K、Watanabe M 等人：“CD25 和 CD25-CD4 糖皮质激素诱导的 TNF 受体家族相关基因调节小鼠炎症性肠病”J 免疫学杂志。

Kanai T, Watanabe M, et al.: "Blockade of B7-H1 suppresses the development of chronic intestinal inflammation."J Immunol. 171. 4156-4163 (2003)

Kanai T、Watanabe M 等人：“阻断 B7-H1 可抑制慢性肠道炎症的发展。”J 免疫学杂志。