腸管粘膜局所IL-7ネットワーク制御応用による新規免疫統御療法開発

应用肠粘膜局部IL-7网络控制开发新型免疫调节疗法

基本信息

批准号：
16043220
负责人：
渡辺守
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、腸管粘膜でのIL-7/IL-7受容体を介する免疫調節分子機構の解明と、これに基づく炎症性腸疾患に対する新規免疫制御療法確立の理論基盤を構築することを目的とするものである。本研究では当初の研究計画に示した項目につき、下記に示すごとく大きな研究成果が得られた。IL-7受容体を介する刺激が粘膜リンパ球、特に慢性大腸炎局所の粘膜リンパ球に強い増殖活性を有することを見いだした。また、IL-7がモデルマウスにおける大腸炎を増悪し、逆に抗IL-7レセプター抗体で大腸炎が改善することを明確にした。これらよりIECによるIL-7産生が慢性大腸炎発症に密接に関わる可能性を示すとともに、IL-7レセプター高発現粘膜リンパ球がヒト炎症性腸疾患の新規治療標的となりうる可能性を示した。また、大腸炎局所リンパ球のIL-7依存性増殖が正常リンパ球と異なる細胞内シグナル経路を介するとの新知見を見出、現在解析を継続中である。ヒト腸管上皮細胞の解析により、a)IL-7産生が転写レベルで制御されること、b)IL-7転写には遺伝子上流のInterferon Regulatory Factor-Elementを介する転写因子IRF-1/IRF-2による制御が重要であること、c)IRF-1/IRF-2の両者がIL-7産生を正に制御するのみならず、IRF-2は構成的、一方IRF-1は刺激依存性の各々独立したIL-7誘導因子であること、さらにd)ヒト大腸組織にIRF-1/IRF-2が特徴的な局在をもって発現すること、を明らかにし、ヒトにおけるIL-7分泌の調節機構を初めて報告した。これらの成績はIRF-1/IRF-2の新しい協調機構を提示すると同時に、IRF蛋白機能を人為的に制御することにより腸管上皮によるIL-7産生を調節しうる可能性が示され、一定の評価を得ることとなった。現在さらに、腸管上皮におけるIRF蛋白標的遺伝子群の網羅的解析、ならびに上皮細胞分化とリンクしたIRF蛋白機能の詳細な解析を継続中である。

这项研究旨在阐明由IL-7/IL-7受体在肠粘膜中介导的免疫调节分子机制，并为基于此建立新型免疫调节疗法建立理论基础。如下所示，这项研究取得了出色的研究结果。发现IL-7受体介导的刺激对粘膜淋巴细胞的增殖活性很强，尤其是局部在慢性结肠炎中的粘膜淋巴细胞。还澄清说，IL-7加剧了模型小鼠的结肠炎，相反，抗IL-7受体抗体可改善结肠炎。这些结果表明，IEC产生的IL-7可能与慢性结肠炎的发作密切相关，并且表达高IL-7受体的粘膜淋巴细胞可能是人类炎症性肠病的新型治疗靶标。此外，我们发现了新的发现，即通过细胞内信号传导途径与正常淋巴细胞不同，局部结肠炎淋巴细胞的IL-7依赖性增殖，目前正在继续进行分析。对人肠上皮细胞的分析表明，a）IL-7的产生在转录水平上受到b）IRF-1/irf-1的转录因子，通过干扰素调节因子 - 基因上游，c）irf-1/irf-2肯定地调节了irf-2的生产，而IRF-2则是一个独立的IRF-1。刺激依赖性和d）IRF-1/irf-2在人类大肠组织中具有独特的定位表达，这是人类IL-7分泌的调节机制。这些结果提出了IRF-1/IRF-2的新合作机制，与此同时，它表明可能通过肠上皮来调节IL-7产生IL-7产生，从而进行一定的评估。目前，我们正在继续对肠上皮中IRF蛋白靶基因的全面分析，以及与上皮细胞分化相关的IRF蛋白功能的详细分析。