核磁気共鳴法を用いた新しい抗プリオン薬開発戦略の確立

利用核磁共振建立新的抗朊病毒药物开发策略

• 批准号: 16017238
• 负责人: 桑田 一夫
• 金额: $ 5.63万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16017238/
• 关键词: 抗プリオン薬; 論理的創薬; in silico; in vitro; ex vivo; in vivo; ADME; P3; プリオン; SBDD; DBDD; NMR; スクリーニング; Ex Vivo

細胞型プリオンの構造に基づいて,その構造を安定化し,構造変換への障壁を高め,スクレイピー型への変換を抑制する物質をデザイン・設計した。さらに,抗プリオン薬に関する新しいin vitroスクリーニング法を構造生物学的方法に基づいて確立するとともに,プリオン蛋白質のどのアミノ酸部位に結合することが,低分子化合物にとって有効な抗プリオン作用を発揮するのに必須であるかを実験的に明らかにし,一層最適化された強力な抗プリオン薬を開発するための方法論を確立した。その結果,以下の知見が得られた。1.有効な薬剤とプリオンとの結合をSPRで調べた結果,有効な薬剤は基本的にPrP^cと結合することが確認できた。2.有効な薬剤を実際に有機合成したところ,その誘導体の一部に同様の効果が認められた。3.類縁体に関しては,PrP^cに対する結合定数とIC_<50>との間に相関がみられた。4.プリオンの構造変換過程を粗視化モデルを用いてシミュレーションすることに成功した。5.マウスを用いたin vivo感染実験を行い,治療効果を調べた。その結果,有意な延命効果が得られた。PrP^cと結合することにより異常構造への変換が抑制されることが分かったので,今後は有効な誘導体とPrP^cとの最適な結合構造を明らかにし,構造変換メカニズム解明とより有効な治療薬開発へとつなげる必要がある。プリオンの感染実験はP3施設等の安全設備を有する場所で行う必要があるが,計算機シミュレーションは,通常のラボで行えるため,今後,感染症研究の重要なツールになる,と考えられる。in vivo感染実験には,ADME等の複雑な要因が絡んでくるため,薬剤構造塗さらに最適化する必要があるが,今後は,さらに臨床応用に向けた治療薬開発に取り組んでいきたい,と考えている。

The structure of the cell is stable, the structure is stable, and the structure is stable. In addition, new methods for the development of anti-retroviral drugs are proposed in the context of the establishment of the basis for the development of anti-retroviral drugs. A methodology for the development of a robust optimization system has been established. The following is a summary of the results. 1. There is a combination of SPR and the results of SPR adjustment. There is a combination of SPR and the results of SPR adjustment. 2. There is a part of the same effect in organic synthesis. 3. The class is related to the number of IC_<50>s. 4. The structural transformation process of the drop off point is coarsely visualized and successfully implemented. 5. Use in vivo infection As a result, the intention to delay the life of the fruit was achieved. PrP^c and the combination of abnormal structure change to inhibit the separation of the two, in the future there are inducers PrP^c and the optimal combination of the structure change to understand the treatment of the development of the two necessary. In the future, infectious disease research will be important. In vivo infection,ADME and other complex factors are necessary for network optimization, and in the future, clinical use is directed to therapeutic development.

项目成果

Role of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Hepatitis B Virus-Specific Cytotoxic-T-Lymphocyte-Induced Liver Injury

• DOI: 10.1128/cvi.13.3.415-419.2006
• 发表时间: 2006-03
• 期刊: Clinical and Vaccine Immunology
• 作者: K. Kimura;M. Nagaki;J. Nishihira†;S. Satake;Kazuo Kuwata;H. Moriwaki

タンパク質科学-構造・物性・機能-

蛋白质科学-结构、物理性质、功能-

• 发表时间: 2005
• 作者: K.Kimura;H.Moriwaki;M.Nagaki;M.Saio;Y.Nakamoto;M.Naito;K.Kuwata;F.V.Chisari;Kiminori Kimura;Kiminori Kimura;桑田一夫;Akio Soeda;Kazuyuki Hashimoto;桑田 一夫 編著;Kazuo Kuwata;桑田一夫
• 通讯作者: 桑田一夫

プリオン中間体と治療薬開発--分子感染機構と創薬制御

朊病毒中间体与治疗药物开发--分子感染机制与药物发现控制

• 发表时间: 2004
• 期刊: 蛋白質核酸酵素 49
• 作者: 桑田一夫

Pathogenic role of B cells in anti-CD40 caused necroinflammatory liver disease.

B 细胞在抗 CD40 引起的坏死性肝病中的致病作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: The American journal of Pathology. 168
• 作者: K.Kimura;H.Moriwaki;M.Nagaki;M.Saio;Y.Nakamoto;M.Naito;K.Kuwata;F.V.Chisari;Kiminori Kimura;Kiminori Kimura
• 通讯作者: Kiminori Kimura

長寿社会を支える健康食「食の安全性」-その現状と将来展望

支持社会长寿的健康食品：“食品安全”——其现状和未来前景

• 发表时间: 2004
• 作者: Yasumasa Joti;Akio Kitao;Nobuhiro Go;FA.Samatey;Nurul Absar;Shuji Kanamaru;Hitomi Takahashi;Kiminori Kimura;桑田 一夫;奥田博明
• 通讯作者: 奥田博明