プリオン活性型立体構造に基づくプリオン病予防・治療薬の開発

基于朊病毒活性三维结构开发朊病毒疾病防治药物

• 批准号: 14037224
• 负责人: 桑田 一夫
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14037224/
• 关键词: プリオン病; 活性型構造; バーチャル・リガンド・スクリーニング; 予防薬; 治療薬

我々は,まずハムスター・プリオンの天然立体構造の安定性を残基レベルで評価し,プリオン活性型立体構造を発見し,その中間体の立体構造の特徴を高圧NMR法を用いて明らかにした。(Kuwata et al.Biochemistry,2002,Stanley B.Prusiner教授(1997年ノーベル賞)との共同研究)。さらにマウスプリオン正常立体構造に基づき,立体構造を安定化し,異常構造への変換を阻止するための薬物をスクリーニングした(桑田一夫,蛋白質・核酸・酵素,2002)。50万種類の薬物をIn Silicoでスクリーニングし,候補薬数十種類に関し,スクレイピー産生細胞(スクレイピー由来の22LとChandler株、GSS由来のFK-1の持続感染細胞系)を用い,In Vitro実験を行ったところ,現段階で,異常構造形成を抑制する効果のある薬物が数種類見つかった。今後,更に追試を行い,確認してゆく予定である。立体構造の判明したハムスター,マウス,ウシ,ヒトのプリオンで,ACD, NCIの各データベースをスクリーニングした結果,選択された薬剤は,かなりよく似た骨格を示したが,側鎖構造は種により微妙に異なっていた。この結果から,動物実験でプリオン抑制が確認されても,ヒトに対して有効かどうかは不明である可能性が示唆された。さらに,非天然構造,特に上述の励起構造や正常2量体構造に対してもスクリーニングを行った。その結果,天然構造とは全く異なる構造を有する化合物が選択され,結合エネルギーもかなり低いものが得られた。その骨格は,In Vitro実験で有効性が確認されたキナクリン等の蛋白構造特異的蛍光プローブによく似た構造を取っていた。今後,これらの情報を基に,非天然構造の安定性に対するこれら薬物の影響を物理化学的に確認するとともに,In Vitro実験を推進してゆく予定である。

In this paper, the stability of the natural stereostructure of the intermediate was evaluated, the active stereostructure of the intermediate was discovered, and the stereostructure characteristics of the intermediate were characterized by high pressure NMR. (Kuwata et al. Biochemistry, 2002, Stanley B.Prusiner (1997). In addition, the structure of the protein is stable, and the structure of the protein is stable.(Kazuo Kuwata, Protein Nucleic Acid Enzyme, 2002). 500,000 kinds of chemicals are used In Silico, dozens of candidate species are used In the production cells (22L and Chandler strains from Silico and FK-1 cell lines from GSS), and in Vitro, the number of chemicals used in inhibiting abnormal structure formation is currently high. In the future, we will try to make sure that we can make sure. The three-dimensional structure was identified as the most delicate structure, and the ACD, NCI and other structures were identified as the most delicate structure. The result is that the animal has been identified and the possibility that it has been identified is unknown. In addition, the structure is not natural, especially the above excitation structure and normal 2-dimensional structure. As a result, natural structures and structures are completely different. Compounds are selected and combined with natural structures. In Vitro, the protein structure is identified as a specific protein structure, and the protein structure is identified as a specific protein structure. In the future, the information base, the stability of non-natural structure, the physical and chemical effects of the determination,In Vitro development, and the determination of the future.

项目成果

永井直樹: "フーリエ解析によるDNA塩基配列に内在する規則性と生物の分子進化における変化"コンピュータサイエンス. 7. 21-31 (2002)

Naoki Nagai：“DNA 碱基序列固有的规律性和使用傅里叶分析的生物分子进化的变化”计算机科学 7. 21-31 (2002)。

Tsuneo Negawa: "M pathway and areas 44 & 45 are involved in the stereoscopic recognition based on the binocular disparity"Jpn.J.Physiol.. 52. 191-198 (2002)

根川恒夫：“M途径和区域44

Kazuo Kuwata: "An emerging concept of biomolecular dynamics and function : applications of NMR & MRI"Magn. Reson. Med. Sci.. 1. 27-31 (2002)

Kazuo Kuwata：“生物分子动力学和功能的新兴概念：核磁共振的应用

桑田 一夫: "プリオン病の構造医学"蛋白質・核酸・酵素. 47. 1292-1298 (2002)

Kazuo Kuwata：“朊病毒疾病的结构医学”蛋白质、核酸和酶 47. 1292-1298 (2002)。

Tomoya Hayashi: "The importance of sample preservation temperature for analysis of the redox state of human scrum albumin"Clin.Chim.Acta. 316. 175-178 (2002)

Tomoya Hayashi：“样品保存温度对于分析人血清白蛋白氧化还原状态的重要性”Clin.Chim.Acta。