クロマチンリモデリングを指標としたアナジー記憶の誘導と維持機構の解析

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<研究目的>細菌由来外毒素はスーパー抗原(sAg)として特定T細胞クローンを刺激し、活性化後休止期を経て不応答性(アナジー)となるが、生体内で誘導されるアナジー状態誘導とその"記憶"維持に関する機序は不明である。院内感染の主役である黄色ブドウ球菌産生の外毒素もsAgの特徴をもち、同細菌感染個体では再度の感染に対しての防御能低下が推測される。その観点からも、生体内で誘導されるアナジー状態誘導とその"記憶"維持に関する機序を解明することは重要である。本研究では、sAgと通常ペプチド抗原に暴露したT細胞反応性の"記憶"の違いを、遺伝子領域のクロマチン構造変化の違いを反映していると捉え、同領域における転写因子等の易接近準備性を比較することによって、分子レベルにおけるアナジー誘導・維持機構解明の一助とする。本年度は、sAgであるTSST-1の刺激後のIL-2遺伝子の発現調節領域のエピジェネティックな変化を、ヒストンH3のアセチル化及びヒストン脱アセチル化酵素(HDAC-1)の結合を指標にして比較した。<結果と考察>TSST-1によるT細胞のアナジーは初回刺激時に誘導されるIL-2 promoter領域におけるヒストンアセチル化の一過性亢進に続く低下というpeptide抗原とは異なるchromatin remodelingで開始されることが示唆された。また、ヒストン脱アセチル化を担うHDACが一次刺激後IL-2 promoter領域のうちDNAse HS領域に結合が著しく、この結果は上記の仮説を支持する。さらに、TSST-1によりアナジーとなったT細胞は、OVA等のpeptide抗原に対しても反応を示さず、その不応答性はヒストン脱アセチル化阻害剤でも快復しなかった。この事実は、TSST-1が黄色ぶどう球菌産生の外毒素による免疫反応の低下を考える上で重要な情報を提供した。