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DNA組換え修復タンパク質群による発がん防御の分子機構

DNA重组修复蛋白保护癌症的分子机制

基本信息

批准号：
16021251
负责人：
胡桃坂仁志
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Waseda University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

がん化の原因となる二重鎖切断は、相同組換えを経由した"相同組換え修復"経路によって修復される。相同組換えでは、"相同的対合"と呼ばれる過程で物理的なDNA鎖の対合と交換が行われる。これまでに、相同的対合において働くと考えられるヒトのタンパク質として、Rad51、Rad51B、Rad51C、Rad51D、Dmc1、Rad52、Rad54、Rad54B、Xrcc2、Xrcc3等が報告されている。これらの遺伝子は細胞のがん化防御に重要であると考えられている。本研究では、Rad51パラログ(Rad51B、Rad51C、Rad51D、Xrcc2およびXrcc3)に着目した。Rad51パラログの欠損は、高頻度の染色体断裂を伴う染色体異常、シスプラチンやマイトマイシンCなどの抗がん剤への感受性充進、そしてX線に対する抵抗性の低下などが報告されており、細胞のがん化との関連が注目されている。そこで、まずヒト細胞内での存在が確認されている2種類の複合体(Xrcc3-Rad51C複合体およびBCDX2複合体)のうち、その解析が立ち後れているBCDX2複合体(Rad51B、Rad51C、Rad51D、Xrcc2)の再構成をリコンビナントタンパク質によって行った。そしてBCDX2複合体が組換え中間体であるHoliday構造やY型DNA構造に特異的に結合すること、強いアニーリング活性を有することなどを明らかにした。また、相同的対合反応の中心酵素Rad51は、白血病細胞においてTyr315が恒常的にリン酸化されるが、そのTyr315がポリマー形成に重要で、なおかつ単鎖DNAに対する結合部位に含まれることを明らかにした。さらに、Rad51のホモログであるDmc1の立体構造解析に成功した。ヒトDmc1は、8量体のリング構造を基本とする16量体のダブルリング構造を形成していた。

The reason for the change is that the double lock is cut off, the same group is replaced, and the same group is repaired. The process of "same combination" and "same combination" is the physical combination of DNA lock and exchange. This is the same as the case with Rad 51, Rad 51B, Rad 51C, Rad 51D, Dmc1, Rad 52, Rad 54, Rad 54B, Xrcc2, Xrcc3, etc. This is an important part of the cell defense. This research focuses on Rad 51 prototypes (Rad 51B, Rad 51C, Rad 51D, Xrcc2 and Xrcc3). Rad 51: Deficiency of chromosome breaks, high frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities, increased susceptibility to resistance to Rad 51: High frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities, increased susceptibility to Rad 51: High frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities, increased susceptibility to Rad 51: High frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities, increased susceptibility to Rad 51: High frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities associated with chromosomal abnormalities associated with Rad 51: High frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities associated with Rad 51: High frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities associated with Rad 51: High frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities associated with chromosomal abnormalities associated with Rad 51: High frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities associated with Rad 51: High sensitivity to Rad 51: High frequency of Rad 51: High frequency of chromosome breaks associated with chromosomal abnormalities associated with chromosomal abnormalities associated with Rad 51: High sensitivity to Rad 51: High frequency of Rad 51: High frequency of Rad 51: High sensitivity to Rad 51: Low resistance to Rad 51: Low The presence of two kinds of complexes (Xrcc3-Rad 51C complex and BCDX2 complex) in the cells was confirmed and analyzed. The recombination of BCDX2 complexes (Rad 51B, Rad 51C, Rad 51D, Xrcc2) was confirmed. The BCDX2 complex is composed of a Holiday structure and a Y-type DNA structure. Tyr 315 is a constant enzyme in leukemia cells. Tyr 315 is important in the formation of DNA binding sites. Rad 51 's three-dimensional structure analysis was successful. Dmc 1, 8 volume separation structure basic, 16 volume separation structure formation

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Positive role of the mammalian TBPIP/HOP2 protein in DMC1-mediate homologous pairing

哺乳动物 TBPIP/HOP2 蛋白在 DMC1 介导的同源配对中的积极作用

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Journal of Biological Chemistry 279
影响因子：
0
作者：
Tanaka;Y.;Kurumizaka;H.;Yokoyama;S.;Takizawa Y. et al.;Enomoto R. et al.
通讯作者：
Enomoto R. et al.

Expression and purification of recombinant human histones

DOI：
10.1016/j.ymeth.2003.10.024
发表时间：
2004-05-01
期刊：
METHODS
影响因子：
4.8
作者：
Tanaka, Y;Tawaramoto-Sasanuma, M;Yokoyama, S
通讯作者：
Yokoyama, S

Location of tyrosine 315, a target for phosphorylation by cAbl tyrosine kinase, at the edge of the subunit-subunit interface

酪氨酸 315 的位置，cAbl 酪氨酸激酶磷酸化的靶标，位于亚基-亚基界面的边缘

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Journal of Molecular Biology 339
影响因子：
0
作者：
Conilleau;S. et al.
通讯作者：
S. et al.

Structural basis for octameric ring formation and DNA interaction of the human homologous-pairing protein Dmc1

DOI：
10.1016/s1097-2765(04)00218-7
发表时间：
2004-05-07
期刊：
MOLECULAR CELL
影响因子：
16
作者：
Kinebuchi, T;Kagawa, W;Yokoyama, S
通讯作者：
Yokoyama, S

Preferential binding to branched DNA strands and strand- annealing activity of the BCDX2 complex

BCDX2 复合物优先结合支链 DNA 链和链退火活性

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Nucleic Acids Research 32
影响因子：
0
作者：
Tanaka;Y.;Kurumizaka;H.;Yokoyama;S.;Takizawa Y. et al.;Enomoto R. et al.;Conilleau S. et al.;Yokoyama H. et al.
通讯作者：
Yokoyama H. et al.