メラノソーム輸送におけるRab27Aエフェクターのヒエラルキーの解析

黑素体运输中 Rab27A 效应子的层次分析

基本信息

批准号：
16044248
负责人：
福田光則
金额：
$ 4.16万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

低分子量G蛋白質Rab27Aを欠損するヒト遺伝病タイプII型Griscelli症候群の患者では、乳幼児でも白髪様の毛髪を示すことが知られている。Griscelli症候群患者のメラノサイト(メラニン色素産生細胞>ではメラノソーム(メラニン色素含有小胞)の形成・成熟ではなく、メラノソームの輸送過程に異常が認められるが、その分子メカニズムはこれまで明らかではなかった。本研究では、Rab27Aに特異的に結合するエフェクター分子群に焦点を当て、Rab27Aを介するメラノソーム輸送の分子メカニズムの全貌を解明することに成功した(Nature Cell Biol.(2004)6, 1195-1203)。すなわち、メラノサイトにおいては二種類のRab27Aエフェクター(Slac2-a及びSlp2-a)が豊富に発現しており、Rab27Aはこれらの分子を連続的且つ秩序立って用いることによりメラノソームを核周辺から細胞膜まで輸送していたのである。まず、第一のエフェクターSlac2-aがメラノソーム上のRab27Aとアクチン依存性モーター蛋白質であるミオシンVaと三者複合体を形成し、メラノソームを核周辺から細胞膜周辺へと輸送し、次いで第二のエフェクターSlp2-aと結合することによりメラノソームを細胞膜へつなぎ止める(Slp2-aのC2Aドメインが細胞膜の構成成分であるホスファチジルセリンと結合する)ことが明らかとなった。また、Slac2-aとSlp2-aのRab27A結合能を比較してみると、Slp2-aの方がRab27Aに高親和性に結合し、解離速度も遅いことからメラノソームの細胞膜へのつなぎ止めに適していることも明らかとなった。

缺乏低分子量G蛋白Rab27a的人类遗传疾病II型Griscelli综合征的患者，即使在婴儿中也会表现出灰色的头发。 Griscelli综合征患者的黑色素细胞（黑色素色素产生细胞）显示出黑色素体（黑色素色素产生细胞）的异常，而不是黑色素体的形成和成熟（黑色素含有黑色素色素囊泡），但这些分子机制尚未清除。在这项研究中，我们专注于特异性结合RAB27A的效应分子，并成功阐明了通过RAB27A的黑色素体转运的完整分子机制（自然细胞Biol。（2004）6。1195-1203）。也就是说，在黑素细胞中，大量表达了两种类型的Rab27a效应子（SLAC2-A和SLP2-A），Rab27a连续且有序地使用这些分子从细胞核的周围运输黑色素体。首先，第一个效应子SLAC2-A在黑色素体和肌球蛋白VA（肌动蛋白依赖性运动蛋白）上形成了三方复合物，rab27a和黑色素体从核的周围表达。据显示，黑色素体被转运到膜上，然后结合到第二效应子SLP2-A，从而将黑素体连接到细胞膜（SLP2-A的C2A结构域（SLP2-A的C2A结构域）与磷脂酰透明酶结合，与细胞膜的一种成分）。此外，当比较SLAC2-A和SLP2-A的RAB27A结合能力时，SLP2-A与RAB27A的亲和力较高，分离速率较高，并且解离速率较慢，因此也很明显，黑色素体适合将其绑在细胞膜上。