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ヒト遺伝病Griscelli syndromeの分子レベルでの病態解明

从分子水平阐明人类遗传病格里塞利综合征的发病机制

基本信息

批准号：
15689006
负责人：
福田光則
金额：
$ 18.64万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究ではRAB27A遺伝子の欠損・変異により引き起こされるヒト遺伝病Griscelli syndrome及びそのモデルマウスashenの発症メカニズムを分子レベルで解明することを目的とした。昨年度までにGriscelli syndrome患者及びashenマウスに特徴的な毛髮の白色化(メラノソーム輸送異常)の原因究明に取り組み、Rab27A、Slac2-a(Rab27Aエフェクター兼ミオシンVaカーゴ受容体)、ミオシンVa、Slp2-aを介するメラノソーム輸送の分子メカニズムを解明することに成功している(Nature Cell Biol.(2004)6,1195-1203)。そこで本年度は、ashenマウスで異常が報告されている網膜上皮細胞の網膜メラノソーム輸送機構の解明に取り組んだ。網膜上皮細胞には皮膚のメラノソームと異なりSlac2-aではなく、Slac2-cという相同分子が発現しており、Rab27A・Slac2-c・ミオシン複合体を形成してメラノソームを運搬すると考えられた。これまでの解析でSlac2-cには少なくとも二種類のミオシン(Va/VIIa)が結合することが報告されていたが、細胞内でどちらのミオシンと結合して網膜メラノソームを運搬するかは明らかではなかった。本研究では、生化学的解析によりSlac2-cがミオシンVaよりもミオシンVIIaに高親和性に結合すること、培養メラノサイト(melan-a細胞)を用いた細胞生物学的解析により、Rab27A・Slac2-c・ミオシンVIIa複合体により網膜メラノソームが運搬される可能性が高いことを初めて明らかにした(J.Biol.Chem.(2005)280,28015-28022;Methods Enzymol.(2005)403,431-444)。

The purpose of this study is to elucidate the etiology of the disease, Griscelli syndrome, ashen, molecular, and so on. The causes of hair whitening in patients with Griscelli syndrome and ashen patients in the past year have been found out. The reasons for this are as follows: tissue selection, Rab27A, Slac2-a (Rab27A treatment), Va treatment (capacitation), Va, Slp2-a was introduced to the molecule to understand the success of the message (Nature Cell Biol. (2004) 6) 1195-1203). In this year's annual report, ashen reports on the network epithelium, network epithelium, cell network, cell, network, cell, network, network, Network epithelium, epithelia, cellular DNA, Slac2-a DNA, Slac2-c DNA, Rab27A, Slac2-c, DNA, and so on, were detected in the same molecule. In this paper, we use the combination of Slac2-c