分泌過程におけるRab27Aエフェクターのヒエラルキー解析

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低分子量G蛋白質RabはGTPと結合している活性化型、GDPと結合している不活性化型の二つのフォームをとり、活性化型のGTP-Rabはエフェクターと呼ばれる下流の標的因子と結合することで機能を発揮する。近年、Rabエフェクターの同定が進み、幾つかのRabに関しては複数個のエフェクター分子が報告されるようになってきた。ところが、これらのエフェクター同士の機能的な相関(エフェクター同士が独立して機能するのか、連続して機能するのか、それとも協調して機能するのか)はこれまでほとんど解明されていない。本研究課題では、調節性分泌を制御すると考えられているRab27Aに焦点を当て、生化学・細胞生物学的手法及び全反射顕微鏡を用いた分子イメージング法によりPC12細胞からのホルモン分泌あるいは耳下腺からのアミラーゼ分泌における複数のRab27Aエフェクターのヒエラルキーを解明することを目指した。これまでの研究で、PC12細胞においては二種類のRab27Aエフェクターが内在性に発現していること、ラブフィリン(rabphilin)分子は細胞膜上のSNAP-25と結合することによりホルモン顆粒の細胞膜への繋ぎ止めとホルモン分泌を促進すること、Slp4-a/granuphilin-a分子はMunc18-1/syntaxin-1と複合体を形成することによりホルモン顆粒を細胞膜につなぎ止めるがホルモン分泌は抑制することを突き止めた。また、耳下腺からのアミラーゼ分泌においてはNoc2というRab27Aエフェクター分子が機能することも明らかにした。