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XIAP阻害Smac-mimetic分子設計による制がんリード化合物の創製

通过 XIAP 抑制 Smac 模拟分子设计创建抗癌先导化合物

基本信息

批准号：
17012023
负责人：
田沼靖一
金额：
$ 3.39万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17012023/
关键词：
アポトーシスがん IAP Smac カスパーゼドラッグデザイン

项目摘要

近年,細胞のアポトーシス抵抗性獲得が,発がんメカニズムに大きな影響力をもつ経路として重要視されている.そして,がん細胞が獲得した正常細胞にはないアポトーシス抑制機序が,抗がん戦略の重要なターゲットとされてきた.XIAPは,内在性のCaspase阻害因子であり,がん細胞で高発現がみられるアポトーシス抑制因子であることから,最近,新規制がん剤開発のターゲットとして注目されている.当研究室では,創薬ターゲットタンパク質の標的部位に結合するペプチドを,in silico網羅的スクリーニング手法でデザインし,最適化した結合ペプチドの立体配座に基づくフィルタースクリーニング手法によってミメティクス低分子化合物をデザインする,というコンセプトで創薬を行っている.本研究では,XIAP阻害剤開発の第一段階として,Smac/XIAP複合体3次元構造をもとにXIAP結合能をもつ最適ペプチド配列の決定を行い,in vitro assayでそのXIAP阻害能を検証した.その結果,阻害能が最も高い配列としてAVPFが得られた.しかし,細胞抽出液との反応によってAVPFのXIAP阻害活性が失われることから,細胞内では,XIAPとの結合に必須なN末端Alaが修飾を受けて失活すると考えられ,Alaが露出している状態でXIAP阻害ペプチドを細胞に導入しても,高いアポトーシス促進効果は得られないことが示唆された.そこで,AVPF配列のN末端側にCaspase cleavable配列を付加したところ,細胞におけるAVPFのXIAP阻害能が高まることが示された.以上の結果を踏まえて,AVPFとXIAP-BIR3との結合pharmacophoreを用いて,Smacミメティクス低分子有機化合物の設計を進めていく.

In recent years, cell resistance has been acquired, and the influence of cell growth on cell growth has been greatly enhanced. In the past, the cells have been acquired from normal cells, and the inhibition mechanism of Caspase is important for resistance.XIAP, an intrinsic inhibitor of Caspase, is highly expressed in cells. Recently, new regulatory agents have been developed. When the laboratory is in the process of creating and optimizing a method for binding a stereoligand to a low molecular weight compound, the method of creating and optimizing a stereoligand in a silico network is performed. In this study, the first stage of the development of XIAP inhibitors was investigated in vitro assay for the determination of XIAP binding energy in Smac/XIAP complexes with three-dimensional structure. As a result, the resistance energy is the highest in the array and AVPF is the highest in the array. In addition, the XIAP inhibitory activity of AVPF is lost in the cell extract, and the intracellular XIAP binding requires the N-terminal Ala modification to inactivate the XIAP inhibitory activity. In addition, the Caspase cleavable alignment on the N-terminal side of the AVPF alignment was increased, and the XIAP resistance of AVPF in the cell was increased. The results of the above study indicate that AVPF and XIAP-BIR3 can be used in the design of low molecular weight organic compounds.

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Identification of a drug target motif : an anti-tumor drug NK109 with a PNxxxxP.

药物靶标基序的鉴定：具有PNxxxxP的抗肿瘤药物NK109。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Biochem Pharmacol 70
影响因子：
0
作者：
小根山千歳;飯野琢也;斎藤一伸;鈴木慶;岡田雅人;篠原彰;Sei-ichi Tanuma;篠原彰;篠原彰;小根山千歳;Sei-ichi Tanuma;Sei-ichi Tanuma
通讯作者：
Sei-ichi Tanuma

The novel beta-secretase inhibitor KMI-429 reduces amyloid beta peptide production in amyloid precursor protein transgenic and wild-type mice.

新型 β 分泌酶抑制剂 KMI-429 可减少淀粉样蛋白前体蛋白转基因和野生型小鼠中淀粉样蛋白 β 肽的产生。