XIAPアンタゴニストのin silico分子設計による制がんリード化合物の創製

通过 XIAP 拮抗剂的计算机分子设计创建抗癌先导化合物

• 批准号: 18011009
• 负责人: 田沼 靖一
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18011009/
• 关键词: in silico創薬; XIAP; Smac; Caspase; アポトーシス; 分子設計; ペプチドミメティクス; 制がん剤; IAP

近年,細胞のアポトーシス抵抗性獲得が,発がんメカニズムに大きな影響力をもつ経路として重要視されている.そして,がん細胞が獲得した正常細胞にはないアポトーシス抑制機序が,抗がん戦略の重要なターゲットとされてきた.XIAPは,内在性のCaspase阻害因子であり,がん細胞で高発現がみられるアポトーシス抑制因子であることから,最近,新規制がん剤開発のターゲットとして注目されている.当研究室では,創薬ターゲットタンパク質の標的部位に結合するペプチドを,in silico網羅的スクリーニング手法でデザインし,最適化した結合ペプチドの立体配座に基づくフィルタースクリーニング手法によってミメティクス低分子化合物をデザインする,というコンセプトで創薬を行っている.本研究では,XIAP阻害剤開発の第一段階として,Smac/XIAP複合体3次元構造をもとにXIAP結合能をもつ最適ペプチド配列の決定を行い,in vitro assayでそのXIAP阻害能を検証した.その結果,阻害能が最も高い配列としてAVPFが得られた.このAVPFとXIAP-BIR3との結合pharmacophoreを用いて,Smacミメティクス低分子有機化合物の設計を行い,in vitro assayでIC_<50>数百μMと高濃度ながらもXIAP阻害能を有する化合物を数種見出すことができた.これらの化合物は,これまでに知られているXIAP阻害ペプチドとは全く異なる骨格を有しており,新規低分子阻害剤の開発に重要な意義をもつ.現在,これらの類縁体サーチを行い,構造活性相関を調べることによって,高い阻害能を有するリード化合物の設計を試みている.

In recent years, the cell resistance has been acquired, and the resistance of cells has been obtained. The influence of the great influence is the importance of the road and the importance of it.んCell acquisition of normal cells にはないアポトーシス inhibiting mechanism が, anti-がん戦strategy のimportant なターゲットとされてきた.XIAPは, intrinsic Sex のCaspase inhibitory factor であり, がん cell で高発 appear がみられるアポトーシス inhibitory factor であることから, recently, new regulations がん剤开発のターゲットとして心されている. When the laboratory is established, create薬ターゲットタンパク性の本体にcombinationするペプチドを,in Silico's スクリーニング technique is a でデザインし, and the optimizing combination is a three-dimensional coordination base.づくフィルタースクリーニング Technique によってミメティクスLow molecular compound をデザインする,というコンセプトで成薬を行っている. This study is the first stage of the first stage of this research, Smac /XIAP complex 3-dimensional structure, XIAP binding energy, optimal alignment, decision-making, in vitro でそのXIAP blocking ability を検 proved した.その results, blocking ability がmost も高い配 rank としてAVPF が got られた.このAVPF とX assay IAP-BIR3 is used to combine pharmacophore, Smacミメティクス low molecular organic compound design is done, in vitro Assay IC_<50>Hundreds of μM and high concentration of XIAP blocking compounds have been found. XIAP blocker The structure of the bones is the same, the new regulation of low molecular weight inhibitors is the important meaning of the new low-molecular inhibitors. Action, structural activity-related adjustment and adjustment, high-damage resistance and high-inhibition energy, design and testing of compounds.

项目成果

Fas ligand released by activated monocytes causes apoptosis of lung epithelial cells in human acute lung injury model in vitro

• DOI: 10.1248/bpb.31.386
• 发表时间: 2008-03-01
• 期刊: BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
• 影响因子: 2
• 作者: Mizuta, Mitsuhiko;Nakajima, Hiroo;Hashimoto, Satoru
• 通讯作者: Hashimoto, Satoru

クラーク 分子生物学

克拉克分子生物学

• 发表时间: 2007
• 作者: Sakata T;Ferdous G;Tsuruta T;Satoh T;Baba S;Muto T.;et.al.;松野 健治
• 通讯作者: 松野 健治

Stage-specific expression of DNasegamma during B-cell development and its role in B-cell receptor-mediated apoptosis in WEHI-231 cells

B 细胞发育过程中 DNasegamma 的阶段特异性表达及其在 WEHI-231 细胞中 B 细胞受体介导的细胞凋亡中的作用

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cell Death Differ 14
• 作者: Koga;T et al.;Shiokawa D. et al.
• 通讯作者: Shiokawa D. et al.

Structural and functional definition of the specificity of a novel caspase-3 inhibitor, Ac-DNLD-CHO.

• DOI: 10.1186/1471-2210-7-8
• 发表时间: 2007-06-27
• 期刊: BMC pharmacology
• 作者: Yoshimori A;Sakai J;Sunaga S;Kobayashi T;Takahashi S;Okita N;Takasawa R;Tanuma S
• 通讯作者: Tanuma S

Bid truncation mediated by caspases-3 and-9 in vinorelbine-induced apoptosis

• DOI: 10.1007/s10495-008-0184-y
• 发表时间: 2008-04-01
• 期刊: APOPTOSIS
• 影响因子: 7.2
• 作者: Hayakawa, Akemi;Kawamoto, Yoshiyuki;Tanuma, Sei-ichi
• 通讯作者: Tanuma, Sei-ichi