抗白血病薬によるTRAIL発現誘導と薬剤感受性

抗白血病药物诱导 TRAIL 表达和药物敏感性

• 批准号: 17014037
• 负责人: 小松 則夫
• 金额: $ 2.82万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014037/
• 关键词: FHKRL1; FOXO3a; imatinib; drag resistance; TRAIL; apoptosis; CML; DAF16

FKHRL1(FOXO3a)はForkhead転写因子のFOXOサブファミリーに属し、線虫のもつ寿命関連分子DAF-16のヒトオルソログである。FKHRL1は細胞内でPI3K/Akt/Gskシグナル伝達経路の下流に存在し、Akt/Gskによる直接的なリン酸化によって細胞質内に留まり、転写因子としての機能を喪失している。FKHRL1のリン酸化による不活化は前立腺癌や慢性骨髄性白血病(CML)などでみられ、我々はこれまでの研究によって、1)CML細胞のBCR-ABLからのシグナル伝達経路の下流にFKHRL1が存在し、恒常的にリン酸化を受けて不活化されていること、2)これらの細胞にBCR-ABLの特異的inhibitorであるイマチニブを投与するとBCR-ABLからのシグナルが遮断され、FKHRL1は脱リン酸化されて転写因子としての機能を発揮し、アポトーシスを誘導すること、3)イマチニブ耐性のCML細胞ではイマチニブ投与によってもFKHRL1のリン酸化は解除されず、アポトーシスの誘導が観察されないこと、4)イマチニブ耐性CML細胞株に活性型FKHRL1を核内で発現誘導するとアポトーシスが生じること、5)FKHRL1の標的分子を同定するためにDNAチップを用いて、タモキシフェン添加後の遺伝子発現パターンを添加前と比較検討し、両者で発現の異なる遺伝子を検出したところ、TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)が同定され、イマチニブ耐性CML細胞株にTRAILを強制発現させたところ、アポトーシスが誘導されることを明らかにした。これらの結果はFKHRL1が転写因子としての機能を喪失することがイマチニブ耐性の機序に深く関与しており、イマチニブ耐性CML細胞にFKHRL1やその下流分子であるTRAILを発現させることによってイマチニブ耐性を克服できることを示唆している。

FKHRL1(FOXO3a) is a member of the FOXO family of Forkhead factors, and a member of the AF-16 family of life-related molecules. FKHRL1 has intracellular PI3K/Akt/Gsk pathway downstream, Akt/Gsk pathway downstream, intracellular intracellular pathway downstream, and loss of function as a transcription factor. FKHRL1 protein acidification is not activated, and it is not activated in advanced adenocarcinoma and chronic osteoblastic leukemia (CML). We are interested in the following research topics: 1) BCR-ABL protein activation in CML cells exists, and FKHRL1 protein is constantly inactivated; 2) BCR-ABL protein specific inhibitor in CML cells is blocked. FKHRL1 deacidifies the expression of genes in CML cell lines, 3) FKHRL1 deacidifies the expression of genes in CML cell lines, 4) FKHRL1 deacidifies the expression of genes in CML cell lines. 5) FKHRL1 target molecule identification, DNA sequence identification, DNA sequence identification As a result, FKHRL1 gene expression factor and its function are lost. The mechanism of FKHRL1 gene expression tolerance is deeply related to FKHRL1 gene expression. The mechanism of FKHRL1 gene expression tolerance tolerance is overcome.

项目成果

Thrombopoietin enhances expression of vascular endothelial growth factor(VEGF) in primitive hematopoietic cells through induction of HIF-1a.

血小板生成素通过诱导 HIF-1a 增强原始造血细胞中血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Blood 105・11
• 作者: Kirito;K
• 通讯作者: K

TEL/ETV6 accelerates erythroid differentiation and inhibits mega-karyocytic maturation in a human leukemia cell line UT-7/GM.

TEL/ETV6 加速人白血病细胞系 UT-7/GM 中的红细胞分化并抑制巨核细胞成熟。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cancer Sci 96
• 作者: Shanker A;Brooks AD;Tristan CA;Wine JW;Elliot PJ;Yagita H;Takeda K;Smyth MJ;Murphy WJ;Sayers TJ;Takahashi W
• 通讯作者: Takahashi W

Thrombopoietin initiates demethylation-based transcription of GP6 during megakaryocyte differentiation

• DOI: 10.1182/blood-2004-08-3109
• 发表时间: 2005-05-15
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Kanaji, S;Kanaji, T;Kunicki, TJ
• 通讯作者: Kunicki, TJ

Transgenic expression of BACH1 transcription factor results in megakaryocytic impairment.

• DOI: 10.1182/blood-2004-07-2826
• 发表时间: 2005-04
• 期刊: Blood
• 影响因子: 20.3
• 作者: T. Toki;F. Katsuoka;Rika Kanezaki;Gang Xu;H. Kurotaki;Jiying Sun;T. Kamio;Seiji Watanabe;S. Tandai;K. Terui;S. Yagihashi;N. Komatsu;K. Igarashi;Masayuki Yamamoto;E. Ito

Inhibition by Rho-kinase and protein kinase C of myosin phosphatase is involved in thrombin-induced shape change of megakaryocytic leukemia cell line UT-7/TPO.

肌球蛋白磷酸酶的 Rho 激酶和蛋白激酶 C 的抑制参与了凝血酶诱导的巨核细胞白血病细胞系 UT-7/TPO 的形状变化。

• DOI: 10.1016/j.cellsig.2004.07.009
• 发表时间: 2005
• 期刊: Cellular signalling
• 影响因子: 4.8
• 作者: A. Yazaki;S. Tamaru;Y. Sasaki;N. Komatsu;H. Wada;H. Shiku;M. Nishikawa
• 通讯作者: M. Nishikawa