抗白血病薬によるTRAIL発現誘導と薬剤感受性

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FKHRL1(FOXO3a)はForkhead転写因子のFOXOサブファミリーに属し、線虫のもつ寿命関連分子DAF-16のヒトオルソログである。FKHRL1は細胞内でPI3K/Akt/Gskシグナル伝達経路の下流に存在し、Akt/Gskによる直接的なリン酸化によって細胞質内に留まり、転写因子としての機能を喪失している。FKHRL1のリン酸化による不活化は前立腺癌や慢性骨髄性白血病(CML)などでみられ、我々はこれまでの研究によって、1)CML細胞のBCR-ABLからのシグナル伝達経路の下流にFKHRL1が存在し、恒常的にリン酸化を受けて不活化されていること、2)これらの細胞にBCR-ABLの特異的inhibitorであるイマチニブを投与するとBCR-ABLからのシグナルが遮断され、FKHRL1は脱リン酸化されて転写因子としての機能を発揮し、アポトーシスを誘導すること、3)イマチニブ耐性のCML細胞ではイマチニブ投与によってもFKHRL1のリン酸化は解除されず、アポトーシスの誘導が観察されないこと、4)イマチニブ耐性CML細胞株に活性型FKHRL1を核内で発現誘導するとアポトーシスが生じること、5)FKHRL1の標的分子を同定するためにDNAチップを用いて、タモキシフェン添加後の遺伝子発現パターンを添加前と比較検討し、両者で発現の異なる遺伝子を検出したところ、TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)が同定され、イマチニブ耐性CML細胞株にTRAILを強制発現させたところ、アポトーシスが誘導されることを明らかにした。これらの結果はFKHRL1が転写因子としての機能を喪失することがイマチニブ耐性の機序に深く関与しており、イマチニブ耐性CML細胞にFKHRL1やその下流分子であるTRAILを発現させることによってイマチニブ耐性を克服できることを示唆している。